动脉粥样硬化小鼠模型构建原理

目前，小鼠是动脉粥样硬化研究中应用最广泛的动物模型。

没有基因操作的小鼠模型：最初，动脉粥样硬化饮食，包括Thomas-Hartroft饮食（40％黄油，5％胆固醇，2％胆酸钠和0.3％丙基硫尿嘧啶）及其改良剂，在啮齿动物中产生高脂血症和动脉粥样硬化。这种致动脉粥样硬化的饮食导致严重的动脉粥样硬化并伴有高死亡率。C57BL/6j品系更易发生动脉粥样硬化，在14周的致动脉粥样硬化饮食后，形成高胆固醇血症（约200mg/dL）和分散的脂肪条纹病变。但是，这些病灶是典型的脂肪斑纹，位于主动脉根部，即使经过长期的动脉粥样硬化饮食（最长至12个月），也无法与人类状况相提并论。

经典的转基因小鼠模型：转基因技术的出现极大地支持了动脉粥样硬化动物模型的建立。 像饮食干预一样，大多数遗传操作都集中在破坏脂类代谢以增加促动脉粥样硬化脂蛋白（含apoB的脂蛋白）上。基于受体介导的载脂蛋白摄取，通过缺失载脂蛋白E（apoE）（即配体）或低密度脂蛋白受体（LDL受体）创建了两个潜在的模型。当前证据表明，> 95％的动脉粥样硬化研究基于载脂蛋白E缺乏（apoE-/-）或LDL受体缺乏（Ldlr-/-）。1992年，Plump和Zhang在动脉粥样硬化研究中使用胚胎干细胞的同源重组，分别基于C57BJ / 6小鼠生成了apoE-/-小鼠模型。饮食喂养的apoE-/-小鼠发展为轻度高胆固醇血症，伴有乳糜微粒残留和极低密度脂蛋白（VLDL）积累，并在近端主动脉自发形成脂肪条纹。高脂高胆固醇饮食（HFHC饮食）已被用于apoE-/模型动脉粥样硬化的研究。

1993年，Ishibashi 研发了Ldlr-/-小鼠模型。Ldlr-/-小鼠在主动脉根部形成动脉粥样斑块。根据Lichtman的报告，动脉粥样化饮食（无胆酸盐）引起大的病灶积聚，占整个主动脉表面积的31％。 然而，在低脂饮食下，Ldlr-/-小鼠即使在6个月后也只出现了最小的病变。，很明显，apoE-/-小鼠和Ldlr-/-小鼠在许多方面都存在差异。通常，apoE-/-小鼠比Ldlr-/-小鼠发生更严重的高脂血症。 已从源自apoE-/-和Ldlr-/-模型的遗传数据中确定了人类冠状动脉疾病的新基因。这两个经典模型已成为众多感兴趣的动脉粥样硬化易感基因型和杂合子的平台。如前所述，涉及基因功能的大量研究仅使用一种模型。

小鼠动脉粥样硬化研究的局限性：众多的近交系和敲除模型构成了小鼠模型无可比拟的优势。然而，有几个方面需要仔细研究，尤其是影响直接推断小鼠临床前研究结果的因素，包括小鼠和人类之间脂质代谢、病变分布和进展的差异。一个关键的区别是小鼠的动脉粥样硬化病变的分布。 尽管在所有哺乳动物中都存在血液动力学特征，包括低切应力和涡流产生，但人与小鼠之间的解剖学表现部位不同。未经修饰的小鼠对动脉粥样硬化不敏感。相反，即使脂蛋白水平正常，人类也更容易发生动脉粥样硬化。

其他转基因小鼠模型：ApoE * 3-Leiden小鼠：为了克服经典小鼠模型中类人脂蛋白代谢的不足，在1990年代，创建了apoE * 3-Leiden小鼠。 apoE * 3-Leiden小鼠中非HDL脂蛋白的清除受到损害。与apoE-/-小鼠完全缺乏apoE相比，这种小鼠模型可以表达可检测水平的内源性apoE。与apoE-/-和Ldlr-/-小鼠的非生理性TC水平相比，apoE*3-Leiden小鼠可发生中度高脂血症并形成明确的病变。与人类CETP转基因小鼠杂交后，apoE * 3-Leiden.CETP小鼠表现出人源化的脂蛋白代谢，其特征是从HDL转变为VLDL / LDL分数升高，SR-B1介导的胆固醇外排减少以及严重的病变发展。与apoE-/-和Ldlr-/-小鼠相比，ApoE * -3Leiden.CETP是研究脂质代谢和RCT途径的首选模型。此外，apoE * -3Leiden.CETP是用于评估高脂血症和动脉粥样硬化药物治疗的公认模型。

复杂病变的小鼠模型：为了克服上述小鼠模型中较少报道的复杂病变的局限性，我们建立了具有重叠血栓形成、斑块破裂甚至心肌梗死的小鼠模型。HFHC饮食的Ldlr/apoE-dKO小鼠加上精神压力或缺氧，会出现冠状动脉病变、心肌瘢痕和心肌梗死指征，包括心电图改变和肌钙蛋白T水平升高。SR-B1 / apoE dKO小鼠脂蛋白代谢明显受损，可模拟冠心病患者。冠状动脉的血管造影和组织学分析表明，这些dKO小鼠的冠状动脉病变是严重的管腔闭塞，纤维蛋白沉积，出血和血栓形成的典型特征，导致自发性心肌梗塞和心脏功能障碍。