【系统综述】多激素Pit-1阳性垂体腺瘤:系统综述和单中心系列研究
《World Neurosurgery》杂志 2021 年4月 13日在线发表美国University of California-San Francisco的 John P Andrews, Rushikesh S Joshi, Matheus P Pereira,等撰写的《多激素Pit-1阳性垂体腺瘤:系统综述和单中心系列研究。Plurihormonal Pit-1 Positive Pituitary Adenomas: a systematic review and single center series》 （doi: 10.1016/j.wneu.2021.04.003.）。
目的:
2017年WHO垂体腺瘤分类将多激素PIT-1阳性腺瘤(PP1)确定为一个独特的亚型。文献提示PP1包含以前分类的静默亚型3腺瘤(SS3)，是可能具有进袭性的表型（aggressive phenotype）。本研究总结了目前多激素PIT-1阳性腺瘤(PP1)和静默亚型3腺瘤(SS3)的临床数据，并将发表的数据与单中心队列研究进行了比较。
垂体腺瘤，也被称为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，是一组异质性的颅内肿瘤，可以有截然不同的表现、治疗方法和临床过程。预测哪些肿瘤的进袭性最强，哪些肿瘤可以保守治疗，这是一个正在进行的研究领域。2004年，世界卫生组织从增殖标志物的角度对不典型垂体腺瘤的分类进行了描述，即每10个高倍镜视野下（HPFs）有>2个有丝分裂，免疫染色阳性p53, Ki-67指数≧3%。由于支持不典型性垂体腺瘤预后能力的数据不是确定的，这一认定没有被纳入2017年WHO垂体腺瘤分类。2017年WHO通过谱系特异性转录因子和激素染色对垂体腺瘤进行分类。
2017年WHO垂体腺瘤分类中描述的一个有趣的实体是多激素PIT-1阳性腺瘤(PP1)。这一神经内分泌肿瘤亚群被标记为转录因子PIT-1以及多种PIT-1谱系激素，并因其特殊的进袭性在文献中被挑选出来。文献也建议这种新的PP1命名来代表以前被称为静默亚型3腺瘤(SS3)的肿瘤。以往SS3肿瘤需要使用电子显微镜进行超微结构鉴定，但PP1肿瘤可以根据免疫组化进行分类。
分类为SS3和PP1的垂体腺瘤相对少见，占垂体腺瘤纵向大系列的1-4%。由于这些肿瘤的罕见性，关于SS3和PP1肿瘤的临床数据相对较少，限制了对这些实体的循证认定。此外，目前在文献中发表的研究有78个，一般没机构对照的有大型匹配队列。本研究的目的是总结来自PP1和SS3肿瘤文献的临床数据，并将这些历史数据与大型临床系列进行比较。为此，我们系统综述关于PP1和SS3肿瘤的文献，并回顾了我们大型三级垂体医疗中心所有垂体腺瘤的患者。
方法:
根据PRISMA指南对Medline和Google Scholar检索从1990年到2020年的PP1和SS3临床系列。研究纳入垂体病理报告为PP1或SS3的，且报告了手术干预后的临床结果。为了更好地定义与非PP1垂体腺瘤相比的PP1表型，我们回顾了2012-2019年笔者所在中心手术治疗的腺瘤。
结果:
在PP1或SS3等文献报道的所有肿瘤中，99%为大腺瘤，18%为(>4cm的)巨腺瘤。31.8%的患者接受放射治疗。22.9%的患者因垂体病理而多次手术。在单中心研究中，有20例患者符合PP1的标准。与1146例非PP1肿瘤相比，PP1肿瘤在切除范围、大小、既往手术次数、未来再次手术、接受放疗比率、p53染色或MIB-1标记指数方面没有统计学意义上的差异。
讨论：
在本研究中，我们整理了现有文献，记录了与多激素PIT-1阳性垂体腺瘤相关的临床病程和特征，并与三级转诊中心比较了大量垂体瘤的结果。没有其他研究将他们的PP1亚群与同期接受手术的全部非PP1肿瘤进行比较。综上所述，文献综述和文献机构研究系列对PP1肿瘤的表现存在分歧，文献提示PP1肿瘤的表现更具进袭性，而单中心系列没有显示与PP1肿瘤相关的不同临床特征的客观征象。医院内的对照在区分临床过程中是至关重要的，因为这项研究并没有反驳存在不同的基因，PP1肿瘤的突变病因或前体细胞。相反，这些数据表明，在一个由多个专家垂体外科医生组成的单中心，PP1肿瘤与非PP1肿瘤没有很大的不同。这些发现强调了在对基于缺乏同期对照的病例序列进行预测时保留意见的重要性，因此可能会受到选择偏倚的影响。2017年WHO对垂体腺瘤的分类将PP1肿瘤描述为多激素垂体腺瘤的一个特定亚群，它可能代表一种更具进袭性的亚型3。一项系统的文献回顾支持这样一种观点，即这些肿瘤可能预示着一个更具进袭性的过程，提示它们可能需要多次手术和放射治疗，而且通常不能完全切除。本文还从一个大型垂体腺瘤数据库中选取了一个单中心的组织定义的PP1肿瘤研究系列，并与已发表的文献进行了比较。p53染色和MIB-1标记指数均未显示有统计学意义的差异，表明这些肿瘤的增殖速度更快或更具进袭性。大多数汇总的临床数据表明，PP1与非PP1垂体腺瘤的病程几乎没有差异。在单中心报告的数据中，PP1并没有明显更高的重复手术、放疗或垂体大腺瘤发生率。综上所述，这些数据与PP1肿瘤明显更具进袭性的表型这一观点相悖。
垂体神经内分泌肿瘤的预测仍在演变。虽然这些肿瘤大多对常规治疗反应良好，但很明显的是，一些PitNETs在临床上表现出更强的进袭性，具有更快的生长速度和对邻近结构的侵袭性。欧洲内分泌学会提供了关于进袭性PitNET的指南，但保留了一些诊断标准以进行概括。这些指南建议考虑恶性垂体瘤的诊断，在放射影像学有侵袭性证据，肿瘤生长异常快速，或尽管有最佳的临床治疗仍继续生长的。然而，这些特征的每一个定义都是主观的，而且有些细微差别。具有预测进袭性的生物标记物或病理指标是一个重要的临床目标，这样患者就可以接受无论是放疗、化疗还是手术干预等所有可用的临床治疗。
关于预测更有进袭性肿瘤行为的PitNETs的病理特征，有丝分裂计数、p53阳性和MIB-1/Ki-67通常被认为是相关的。这些精确的参数是一个持续争论的话题。在显微镜下，每10个高倍视野的有丝分裂数被截断为>2个，Ki-67/MIB-1标记率被提议为≧3%。回顾性研究确实倾向于表明这些标记物与复发指标相关。然而，这些特征以前被用于不典型垂体腺瘤实体的形成，由于缺乏预后价值的证据，已从WHO分类中删除。尽管如此，我们仍鼓励对这些病理特征进行独立于不典型标志物的评估。PP1分子谱中哪些分子使其比其他转录因子或组织学亚型更具进袭性的确切机制仍然是一个推测点。
目前研究的不足之处在于它的颗粒水平。本文回顾的一些关于PP1和SS3肿瘤的文献是基于对个别患者临床过程的详细回顾。在这里，这一层次的细节被一步删除，取而代之的是一个更高级的N，这样就可以呈现一般性。另一个可能被解释为缺陷的方面是仅依赖免疫组化来诊断PP1。而这确实是根据WHO的规定和分类意图，SS3和PP1垂体腺瘤代表同一实体的假设仍有待明确证明。
令人惊讶的是，缺乏客观数据支持PP1作为垂体腺瘤更具进袭性的表型。这当然是患有这个疾病的患者可能的临床过程的细微差别的化在本研究中丢失。也就是说，PP1在某种意义上取代了不典型腺瘤作为垂体腺瘤新的进袭者的称号（the PP1 entity in some sense unseated the designation of atypical adenoma as the new aggressor of pituitary adenomas ）。通过免疫组织化学和谱系转录因子对垂体腺瘤的表征是一个直观和有用的框架，通过它来接近这些不同的肿瘤。然而，关于PP1作为一种进袭性亚型的预后强度，如果本文提供的数据在其他机构的经验中得到重复，PP1可能会紧跟其前身——不典型腺瘤的脚步。
结论:
这项大型单中心研究比较了PP1腺瘤和非PP1腺瘤，并没有表明这些肿瘤更具进袭性。进一步的工作是必要的，以确定始终具有更强的临床侵袭性的垂体腺瘤病理亚型。