「抗衰老研究」第一篇:带你走进“神药”二甲双胍
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在众多潜在的抗衰老研究中,二甲双胍疗法可能是最为人们熟知的。这种结构式看似非常简单的药物,却在抗衰老研究的道路上潜力最高,走得最远,是当之无愧的C位。
Silent all these years:
二甲双胍其实来源于一种叫山羊豆(Galega)的牧草。1918 年,科学家首次从山羊豆中提取出胍类物质,并证明胍类可以降血糖。1920 年至1950年期间,许多胍类衍生物相继问世,1929年爱尔兰科学家合成的高效低毒的二甲双胍就是其中的顶尖药物。
然而二甲双胍一开始并没有得到应有的关注。在1922年,另一治疗糖尿病的重磅药物胰岛素问世了,它因治疗糖尿病绝佳的疗效获得了极大的关注,针对胰岛素的研究纷纷展开。
同时,受苯乙双胍严重不良反应的牵连,人们一时间谈胍色变,认为胍类物质都会增加心血管死亡和乳酸性酸中毒的风险。导致二甲双胍被发明28年后才被批准用于临床,没多久又因所谓的不良反应被“雪藏”。
直到非注射型胰岛素的研究纷纷失败,沉寂了那么多年的二甲双胍重新被研究者提起,1998年,欧洲糖尿病研究协会年会召开,前瞻性糖尿病研究发现二甲双胍可以同时减轻超重糖尿病人的血糖和体重,不仅无乳酸性酸中毒的不良反应,还有保护心血管的作用[1]。二甲双胍因此得以平反。如今,它已成为世界上处方量最大的口服降糖药。
二甲双胍是如何一步步迈上神坛,成为最有希望的抗衰老药物?
随着相关研究的不断展开,人们逐渐发现,二甲双胍不仅出色地完成了它的本职工作,还在控制体重、保护心血管、改善认知功能、抗肿瘤、抗衰老等方面不断带来惊喜。有越来越多的动物实验表明,二甲双胍能够推迟衰老进程、延长寿命。
研究发现,二甲双胍能够增加远交系SHR雌性小鼠高达37.8%的寿命[2]。而且越早服用二甲双胍,小鼠寿命延长得越多[3]。对其他大多数基因型小鼠,二甲双胍的作用效果稍弱,能延长雄性C57BL /6小鼠5.83%、雄性B6C3F1小鼠4.15%[4]的平均寿命。国外也有学者发现二甲双胍对秀丽线虫的平均寿命有延长作用[5]。
至于二甲双胍对人的寿命是否有延长作用,目前主要的依据是14年发表的一项回顾性试验。该实验涉及18万人,其中约9万人是糖尿病患者,平均观察时间为2.8年。实验结果表明,接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的生存率显著高于磺脲组,调整后生存率甚至高于匹配的非糖尿病组人群[6]。
绿色曲线为二甲双胍组,蓝色曲线为磺脲组,黑色曲线为与二甲双胍匹配的非糖尿病人群
糖尿病人理应受疾病影响而更短寿,实际却比非糖尿病人活得更久!小编是走程序还是直接哭呢?
虽然研究者在文章中指出了这项实验的一些缺陷,比如患者接受治疗不是随机的,某些参数无法调整,糖尿病患者更有可能受生活方式干预等,但这并没有妨碍二甲双胍成为了最有希望的抗衰老药物。此结论一出,二甲双胍备受瞩目,成为了人们心目中的长寿仙丹,英国的每日电讯报甚至以“世界上第一种让人类活到120岁的抗衰老药物”为标题报道了这篇论文。
http://www.telegraph.co.uk/science/2016/03/12/worlds-first-anti-ageing-drug-could-see-humans-live-to-120/
二甲双胍这么“神”的底气何在?
目前,二甲双胍延缓衰老的机制众说纷纭,大体有以下几点:
1、激活AMPK:
二甲双胍会激活 AMPK,AMPK直接抑制许多参与ATP合成与分解的酶的活性,减少能量消耗;也可以通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子,增加线粒体的生物合成;激活AMPK还会增强机体自噬作用。
2、抑制mTOR:
受抑制的 mTORC1 通过SKN-1/Nrf2 增加 ACAD10 的转录。而ACAD10 可能与机体生长发育、影响核糖体与线粒体功能的一些蛋白质有关[7]。
3、调节胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号通路::
二甲双胍通过调节该信号通路,可以降低病人血糖水平,减缓机体衰老,延长寿命。
4、减少活性氧(ROS)的产生:
二甲双胍通过抑制电子传递链复合物 1,减少传递电子数量以及阻止电子转移,减少 ROS 的产生,减轻 DNA累积性损伤。
5、调节SIRTs表达::
多种SIRT可以调节线粒体的功能,影响寿命。二甲双胍可能通过影响SIRTs表达,延长寿命。[8]
✨一点点小建议 ✨
目前二甲双胍仍是治疗Ⅱ型糖尿病的处方药,如果对自己的体质不了解请谨慎,建议遵医嘱服用。
二甲双胍本身不会对肾功能有影响,对于肾功能不好的患者,应通过估算肾小球滤过率 (eGFR) 水平调整用药剂量。
二甲双胍不经过肝脏代谢,无肝脏毒性。但肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力,建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。
2015年,美国FDA批准了首个在人体中进行的二甲双胍抗衰老研究Targeting Aging With Metformin(TAME),或许在不久的将来,我们就可以亲自见证,二甲双胍究竟是不是 “神药”了。