【文献快递】联合或不联合栓塞下的立体定向放射外科治疗大型脑动静脉畸形

《Neurosurgery》 2020年10月5日在线发表美国、中国台北、捷克、加拿大、波多黎各的Ching-Jen Chen, Dale Ding, Cheng-Chia Lee，等十五位学者联合撰写的《联合或不联合栓塞下的立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形。Stereotactic Radiosurgery With Versus Without Embolization for Brain Arteriovenous Malformations 》（doi: 10.1093/neuros/nyaa418.）。

 背景

由于治疗前病灶体积的差异，以往使用联合或不联合栓塞下立体定向放射外科(SRS)治疗脑动静脉畸形(AVMs)的比较存在内在缺陷。

单独（stand-alone）立体定向放射外科(SRS)治疗大的(直径>3厘米或体积>12 mL)脑动静脉畸形(AVM)的闭塞率低于治疗小的AVMs的闭塞率。新辅助栓塞治疗（Neoadjuvant embolization）已被用于在SRS治疗残留病灶前缩小大的AVM的体积尺寸。此外，栓塞已被用于针对高危的与AVM相关的特征，如巢周（perinidal）或巢内动脉动脉瘤以及高流量的巢内动静脉瘘。越来越多的证据暗示 （allude）栓塞动静脉畸形对SRS治疗后的闭塞率有负面影响。然而,在研究先前的栓塞和SRS闭塞之间关系的文献中，主要的局限性在于没有考虑到初始的、未经治疗的(即，通过栓塞缩小体积或改变血管结构之前的)AVM大小（dimension）。因此，先期（upfront）栓塞联合SR治疗S与单独（alone）SRS治疗AVMs的比较是有根本缺陷的（fundamentally flawed），这是由于新的畸形血管巢（de novo nidi）的基线特性的内在差异（inherent differences in the baseline characteristics）所致。这项多中心、回顾性匹配队列研究的目的是利用新形成的AVM特征，比较SRS治疗的AVM与无新辅助栓塞治疗的AVM的结果。

目的

比较栓塞联合SRS治疗与单纯SRS治疗AVMs的疗效。

方法

我们回顾性回顾了1987年至2018年国际放射外科研究基金会AVM数据库。患者被分为栓塞联合SRS组(E + SRS)或仅SRS组(only SRS组)。使用倾向性得分，两组按1:1的比例匹配。主要结果被定义为AVM闭塞。次要结果为SRS治疗后出血、全因死亡、放射影像学放射性改变（radiologic RIC）和症状性放射性改变(symptomatic RIC)以及囊肿形成。

结果

每个分组由101例患者组成。E + SRS组与仅SRS组之间的主要的(primary)AVM闭塞率相似(48.5%相比 54.5%;优势比[odds ratio]= 0.788,P = 0.399)。在3、4、5和6年的累积闭塞概率，E + SRS组(分别为33.0%、46.4%、56.2%和60.8%)和仅SRS组（分别为32.9%, 46.2%, 56.0%, 和 60.6%）也相似(亚危险比[SHR]=1.005, P =0 .981)。E + SRS组在3、4、5、6年的累积放射影像学放射性改变（radiologic RIC）发生率(分别为25.0%、25.7%、26.7%和26.7%)低于仅SRS组(分别为45.3%、46.2%、47.8%和47.8%)(SHR = 0.478, P =0 .004)。与栓塞相关的症状性并发症发生率为8.3%，而无症状并发症发生率为18.6%。SRS后出血率、全因死亡率、症状性RIC和囊肿形成率在匹配组间相似。

讨论

栓塞是一种得到确认的减少大的动静脉畸形（AVMs）体积的辅助治疗方法，它的目的是促进对小的畸形血管巢的后续干预。许多先前的研究表明，对动静畸形的栓塞可以降低与SRS相关的闭塞的可能性。一项对12项研究的荟萃分析显示，在E + SRS组中，681例经栓塞后再进行SRS治疗的AVMs比978例经单独SRS治疗的AVMs的闭塞率要低(48% 相比 63%；OR = 0.51 [0.41- 0.64]， P <0.00001)。然而，该荟萃分析所纳入的所有研究都采用了E + SRS患者在栓塞后的AVM特征。因此，这些比较是有偏差的，因为选择用于SRS治疗前栓塞的AVMs与单独使用SRS的AVMs相比，可能有更大的初始容量和更复杂的血管结构。为了正确地比较联合或不联合栓塞下SRS治疗AVM的结果，必须分析其新形成的、栓塞前的AVM特点。

主要发现

本回顾性匹配队列研究是首次多中心研究新辅助畸形削骨巢栓塞对SRS治疗AVM 结果的影响。这项研究的主要发现是栓塞似乎不会对SRS治疗AVMs后的结果产生全部的负面影响。因此，我们的发现与之前的许多研究相矛盾。在匹配分析中考虑基线特征后，E + SRS组和仅SRS组间的AVM粗算闭塞率和累积闭塞概率相似。这些结果支持了我们最初的假设，就是在既往研究中发现的联合或不联合栓塞进行SRS治疗AVM之间的闭塞率上差异很大程度上归因于新形成的AVM特征的差异。

由于先前的研究，已经有提出对AVM的栓塞治疗可能削弱SRS治疗引起的闭塞的机制。一种可能的机制是栓塞剂会减少残余畸形血管巢吸收或散射的总辐射剂量。栓塞引起的缺血、炎症和血流动力学变化可能促进AVM内的血管生成，从而降低其辐射敏感性。在SRS治疗计划中，栓塞也会通过将原始的AVM分割成非相邻的体积，从而将先前致密的畸形血管巢转变为弥漫性畸形血管巢，从而增加勾画畸形血管巢的轮廓的难度。此外,没有作为SRS治疗靶区的一部分病灶的栓塞后的血管再通会导致SRS治疗后的持续的动静脉分流。

已有报道Onyx(Micro Therapeutics Inc公司)栓塞会引起AVM 血管假性闭塞,其中，栓塞药物包覆在血管壁周围，没有达到完全的腔内封闭，从而DSA上误导畸形血管巢已闭塞的表现。由于假性闭塞的血管不是SRS的典型靶区，这种放射影像学上的假阳性现象可导致随访时有残留或复发的AVM。

然而，由于我们的结果未能确定畸形血管巢栓塞对SRS治疗后的闭塞率的有害影响，这些机制可能只对AVM的放射生物学产生亚临床的影响，不足以在宏观水平上被检测到。

次要结果

两组匹配的患者SRS治疗后出血率相似。然而，考虑到SRS治疗的AVMs的年出血风险较低，栓塞与未栓塞病变之间的显著差异可能并不明显，目前的研究平均随访时间约为4 - 5年，样本量也不大。AVM栓塞似乎对SRS的不放射副反应有一定程度的保护作用。特别地，在匹配的E + SRS队列中的患者有较低的放射影像学放射性改变（RIC）累积发生概率。这些保护作用可能源于对病灶和周围脑组织的栓塞介导性屏蔽，从而使两者暴露于减弱的有效辐射剂量。另一种可能是栓塞引起邻近实质的局部缺血所致的耐辐射。尽管在匹配组间症状性放射性改变发生率相似，栓塞相关并发症的发生可能会掩盖后续有症状的与SRS相关的并发症的发现。此外，栓塞的潜在保护作用可能被与血管内AVM治疗相关并发症所抵消，症状性和无症状性神经介入并发症发生率分别为8.3%和18.6%。

解释

基于我们分析的总体结果，以前认为AVM栓塞会降低SRS治疗后的闭塞率的观点是不合理的。(如畸形血管巢周和巢内动脉瘤,高流量畸形血管巢分流等)特定高风险的特性,,尤其是在动静脉畸形破裂方面,可以耐辐射射或提升潜伏期出血的风险，可能证明SRS治疗前靶向血管内闭塞的合理性。然而,这项研究的结果并没有支持认为新辅助栓塞减少畸形血管巢体积，会提高SRS治疗AVM 后的闭塞率。

局限性

我们承认，虽然在对类似的先前的分析设计上有所改进，考虑到栓塞前AVM的初始特征，但我们的研究存在明显的局限性。这项研究的结果容易受到报告偏差的影响，因为它们依赖于每个参与中心提供的数据的准确性和可靠性。我们无法确定患者进入E + SRS或仅SRS队列的标准或基本原理，这可能反映了参与中心和治疗医生的选择、治疗和转诊偏差。具体来说，并不是所有的E + SRS队列患者都有SRS前栓塞的意图。

尽管我们尽了最大的努力来调整基线差异和使用倾向评分匹配的选择偏差，仍然可能存在未被解释的未测量变量。虽然ABC/2方法可以很容易地用于测量脑内血肿体积，但特别是对于具有复杂形态的大的畸形血管巢，ABC/2方法对于AVM体积定量的适用性尚未得到验证。由于栓塞前的MRIs在某些情况下无法进行容积分析，为了保持一致性，两组患者均使用ABC/2方法在DSA上估计AVM体积。最后，不能从收集的数据确定栓塞相关并发症和RIC的放射影像学定位。

适用的普遍性

E+SRS队列中使用的栓塞剂的种类可能会导致结果的异质性，本研究的设计目的不是评估任何特定栓塞剂或栓塞技术的疗效和风险。此外，未记录畸形血管巢血行中断（devascularization）的程度和栓塞物质的体积（volume of embolysate），这些因素可能会影响结果。由于每个匹配队列的样本量适中，可能不容易发现两个队列之间的闭塞率的小的差异。此外，对次要结果的分析应谨慎解释，因为多次检测会增加错误发现率。我们的发现可能不能推广到小或中等体积的AVM，因为大的畸形血管巢构成了匹配队列的大多数。最后，研究结果集中于单疗程的SRS，因此它们可能无法转化到体积或剂量分期的SRS治疗中。

结论

本研究反驳（refutes）普遍认为AVM栓塞对SRS治疗后闭塞可能性有负面影响的观点。

在闭塞方面，AVM栓塞对后续的SRS治疗后的闭塞、SRS后出血和总体并发症情况没有负面影响。SRS治疗前的栓塞似乎对放射副效应提供一定的保护,但这种潜在的好处可能被对AVM进行神经血管内介入而发生的程序性风险所抵消。因此,这项研究的发现反驳普遍认为的先期畸形血管巢栓塞会负面影响SRS所致的AVM闭塞的观点。但是作为多模态管理大体积或血管结构上属于高风险的畸形血管巢,新辅助栓塞治疗并不会增加SRS治疗后的栓塞率。因此，对于选择合适的AVMs，应谨慎使用该治疗策略。