坏死性软组织感染的治疗靶点®医学论坛网

坏死性软组织感染(Necrotizing soft tissue infections ，NSTIs)是少见的、并且可危及生命的细菌感染，其特点为皮肤和皮下组织的广泛坏死。然而，把坏死性筋膜炎(筋膜层的坏死)作为一个单独的疾病，这是不客观的，把所有严重软组织感染全部归类为NSTIs或许会更合适 ，因为它们所有的治疗者是相似的(抗感染、早期手术治疗和支持治疗是所有NSTIs的主要治疗手段;见下文)。

身体的任何部位都可以发生NSTIs，但四肢 - 特别是双下肢 – 最常见。在大多数情况下，NSTIs都是由多种微生物混合感染引起，包括革兰氏阳性球菌、肠杆菌科、非发酵菌以及厌氧菌等。然而，在某些情况下，NSTIs是由单一一种细菌感染引起的，最常被分离到的细菌有A组链球菌和金黄色葡萄球菌。在早期，NSTIs的管理有赖于广谱抗生素的治疗、对所有感染的组织尽快进行外科清创术，若存在器官衰竭，还需要在ICU内按照全身脓毒症和感染性休克的推荐建议治疗相关的器官衰竭。尚无针对NSTIs患者早期复苏策略的具体指南发表;正如专家组最近建议的那样，更多采用限制性液体复苏方法的策略，这应该优选选择。感染源的控制可能需要反复多次进行外科清创术，高达15%的患者可能需要截肢。融洽的多学科合作是很有必要的(图1)。但是，NSTIs的病死率仍然居高不下，20-50%的患者在病程早期死亡。在这样的背景之下，美国感染性疾病学会(IDSA)于2005年制定了皮肤和软组织感染的管理实践指南，并对证据的质量和推荐意见的强度进行了系统的权衡，并于2014年予以更新。例如，针对在NSTIs患者中使用高压氧疗，作出了强烈推荐低水平证据的建议。实际上，由于在该领域内现有的随机对照研究相当缺乏，大多数推荐意见都是低水平证据支持的。因此，在有关NSTIs的研究议程上，IDSA指南强烈推荐开展相关的临床试验，特别是旨在评估葡萄球菌和链球菌感染引起的NSTIs的治疗的研究。这样的NSTIs亚型可能确实会表现出经典的中毒性休克综合征，因此，为了抑制链球菌/金黄色葡萄球菌毒素以及细胞因子的释放，应该给予克林霉素联合青霉素治疗。对于这样的NSTIs亚型的治疗，有关免疫球蛋白的疗效仍存争议。一些观察性研究之间的研究结果确实是相互矛盾的，由于病人遴选进度过慢，一项小型的随机对照研究在纳入了21例患者(免疫球蛋白组10例，安慰剂组11例)之后也被提前终止了。但在该研究中，免疫球蛋白组的患者在第2、3天的SOFA评分明显下降，血浆对超抗原的中和活性也明显上升。值得注意的是，由于现有的研究数据存在偏倚，IDSA指南对NSTIs患者是否可以给予免疫球蛋白治疗不作任何推荐，并呼吁开展相关的研究来阐明这个问题。

图1. 坏死性软组织感染的早期管理步骤和原则。根据IDSA皮肤和软组织感染的诊断和管理实践指南中的推荐意见(推荐的强度及证据质量在括弧中列出)。这里提出来的，在ICU中其他方面的管理和术后的治疗原则并非来自IDSA指南。* 外科清创术应该尽快进行，并且每日检查反复清创，直到外科医生认为没有必要进一步清创为止。根据具体情况可能需要截肢。** 对于10年内没有破伤风类毒素接种史的患者应该给予破伤风类毒治疗(强推荐/低水平证据)。GAS A组链球菌;HOT 高压氧治疗;IDSA 美国感染性疾病学会。

在这样的情况下，Madsen等已经完成了INSTINCT试验 – 一项双盲随机安慰剂对照研究最近发表在ICM杂志上 – 在该研究中，他们对ICU的NSTIs患者在随机分组后6个月内运用SF-36问卷调查中的身体部分评分，评估了免疫球蛋白在病人报告的生活质量方面的疗效。研究总共纳入了100例NSTIs患者，随机分成两组，分别接受免疫球蛋白(连续3天，每日输25克免疫球蛋白)或等容积的生理盐水。其主要结果是：对最后入围的87例患者进行意向治疗分析，发现两组患者之间的身体部分评分并无显著性差异，免疫球蛋白组评分为(36 [0-43])，生理盐水组评分为(31 [0-47];p =0.81)，死亡的患者评分为0分。其次是对符合方案人群的分析，在预设的亚组中，包括头/颈/四肢NSTIs的患者，他们当中由革兰氏阳性球菌感染引起的NSTIs比例相当高，同时经过事后分析，均取得了一致的结果。虽然该研究结果是阴性的 – 其28天病死率相当低(两组患者的病死率为12%，SAPS II评分中位数为42分)，这可能是因为患者就诊的治疗单位中NSTIs病例数量出奇地高，从而得到了快速的多学科治疗 – 当然必须向作者们表示祝贺，在NSTIs领域中完成了这样一个为数不多的高标准RCT。此外，选择使用综合预后指标，结合患者相关预后(如：SF-36问卷调查的身体部分评分)及死亡，与NSTIs的相关性特别明显，因为这样的预后通常具有如下特征：都有较高的ICU病死率以及在存活者中出现严重的长期后遗症和相关残疾。

然而，该研究也存在一些局限性，有必要强调一下。第一，研究显得不足之处不仅是因为纳入的100例患者中有13例未能完成主要结果的测量，导致只有87例患者进入到意向治疗分析中，而且还因为最终确定为A组链球菌(13例)或金黄色葡萄球菌(3例)感染的NSTIs的人数也非常少。在这些细菌种类中，给予免疫球蛋白治疗有望带来临床获益，而且研究中的样本数量也远少于预期，因此，不足以能观察到两组之间的显著性差异;更不用说这些微生物在免疫球蛋白组和安慰剂组之间没有均匀分布的事实了。第二，鉴于免疫球蛋白是他们医院内的一种治疗标准，如果患者在随机化之前没有接受过多剂静脉注射丙种球蛋白就可以纳入到研究中。这就导致了安慰剂组中40%的患者(在干预组中为16%)在入组前就接受了免疫球蛋白的治疗，从而弱化了组间的对比，并且可能削弱了任何与免疫球蛋白相关的有益疗效。第三、免疫球蛋白的给药剂量(每天25克，连续给药3天)较先前的研究中的剂量低(例如：在Darenberg等进行的的研究中，第1天剂量为1克/公斤体重，第2、3天分别为0.5克/公斤体重)，因此可能不是最佳。

然而，尽管存在这些局限性，Madsen等人进行的研究却提供了有价值的数据，它代表着NSTIs的治疗在循证方法上的一大进步。这项研究的阴性结果迫使我们进一步去探讨免疫球蛋白在有高度怀疑链球菌/葡萄球菌感染的患者中是否有益。在进行针对这些NSTIs亚型的大型试验之前，还需要更多旨在识别与这些微生物相关的因素的研究。在此之前，这项研究应该足以减少对免疫球蛋白的使用。