【2019ASCO】胡夕春教授解读SOLAR-1研究中基于内分泌敏感或耐药的亚组分析
PI3K抑制剂是继CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂上市后的第三大作用于HR 晚期乳腺癌的靶向治疗药物，2018年ESMO公布了SOLAR-1研究结果，Alpelisib联合氟维司群显著改善芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的HR 晚期乳腺癌的无进展生存（PFS），显示出新一代PI3K抑制剂联合氟维司群用于HR 晚期乳腺癌的治疗前景。那么是否所有患者都能从联合治疗中获益呢？在本次2019 ASCO会议更新了来自SOLAR-1研究中基于内分泌敏感或耐药进行的亚组分析结果，胡夕春教授将为我们解读这一结果。
Alpelisib(ALP)联合氟维司群在PIK3CA突变的HR /HER2-晚期乳腺癌患者中的作用：SOLAR-1研究中原发性或继发性内分泌耐药患者的亚组分析
背景
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路高活化导致内分泌治疗耐药的一个因素，可由PIK3CA突变引起;约40%的HR /HER2-进展期乳腺癌患者表现出这种突变。SOLAR-1研究显示口服特异性α-PI3K抑制剂ALP 氟维司群显著改善PFS(HR=0.65;95%CI 0.50~0.85;P<0.001)，包括内分泌治疗敏感（ETS)及耐药(ETR）患者。根据ESMO标准，内分泌治疗耐药进一步定义为原发性耐药或继发性耐药。该亚组分析基于治疗线数和内分泌敏感状况评估PIK3CA突变患者的疗效。
方法
SOLAR-1是一项Ⅲ期随机双盲研究，研究对象为HR /HER2-的使用芳香化酶抑制剂后仍进展的男性和绝经后女性乳腺癌患者，ALP 300mg qd或PBO q28d 氟维司群500 mg q28d C1d15。
PIK3CA突变组341例患者中，ETS占39例(11%)；302例(89%)为ETR。ETS患者的ALP FUL组和PBO FUL组的mPFS分别为22.1个月和19.1个月(HR=0.87；95%CI 0.35~2.17)；ETR患者为9.4个月vs 4.2个月(HR=0.64；95%CI 0.48~0.84)。对于ETR患者，一线治疗患者(n=138)的mPFS为9.0个月vs 4.7个月(HR=0.69；95%CI 0.46~1.05)，二线治疗患者(n=161)的mPFS分别为10.9个月和3.7个月(HR=0.61；95%CI 0.42~0.89)。
内分泌敏感患者PFS
内分泌耐药（包括1线及2线）患者PFS
在SOLAR-1患者中，ALP 氟维司群在原发性及继发性内分泌治疗耐药患者中均能改善mPFS。在SOLAR-1中，内分泌治疗敏感的患者入组较少，更多的是内分泌治疗耐药的患者。在未来的研究中，对内分泌治疗敏感的患者中PI3K通路的分析是有必要的。
不同治疗线数及既往内分泌敏感性患者数
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
胡夕春教授解读
PI3K信号与肿瘤生长、增值和生存相关。PIK3CA基因获得性功能突变和/扩增激活PI3K通路。约40% ER /HER2-乳腺癌患者存在PI3KCA突变。2018年ESMO大会上公布了SOLAR-1研究结果，该研究评估了PIK3CA选择性抑制剂Alpelisib与氟维司群联合治疗HR /HER2-携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示对于HR /HER2-携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌，PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群较单用氟维司群中位PFS 显著延长近1倍（11个月 vs 5.7个月，HR=0.65，P＜0.001）[1]。
在今年的ASCO会议中，SOLAR-1研究更新了亚组分析的结果[2]。根据患者对既往内分泌治疗的敏感性，将患者分为内分泌敏感ETS和内分泌耐药ETR（包括原发性1R或继发性耐药2R）人群，进行亚组分析。结果显示，对于内分泌治疗敏感的患者，氟维司群单药治疗的mPFS达到19.1个月，联合治疗组为22.1个月，虽然内分泌治疗敏感组患者人数较少，但我们也可以看到，患者从单药的氟维司群中也可充分获益。而在内分泌治疗耐药的患者中，Alpelisib 氟维司群不论是在原发性内分泌耐药还是继发性内分泌耐药的患者中均能显著改善PFS。
随着靶向药物的陆续上市，新的研究不断推陈出新，HR 晚期乳腺癌患者PFS不断延长，靶向联合内分泌治疗似乎是未来的趋势，但是否所有患者都可以从联合治疗中获益，对HR 晚期乳腺癌究竟该如何选择用药顺序，如何拨开迷雾、更好的排兵布阵，一直是讨论的焦点。在Monaleesa-3研究中，对于内分泌治疗敏感的一线人群，单药氟维司群组的mPFS也达到18.3个月[3]，也许对内分泌治疗敏感的患者，单独的氟维司群一线内分泌治疗也可以有充分的获益，而对于内分泌耐药的患者，包括PALOMA-3[4]、MONARCH-2[5]、SOLAR-1[1]在内的多项临床研究结果均已证实以氟维司群为基石的靶向联合治疗方案可以显著延长患者PFS，是这类患者的治疗选择。
[1] André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 380: 1929-1940.
[2] Juric D, Loibl S, Andre F, et al. Alpelisib (ALP) with fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive (HR ), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): Primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET) in the SOLAR-1 trial[J]. J Clin Oncol , 2019,37 (suppl; abstr 1038).
[3] Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: MONALEESA-3[J]. J Clin Oncol, 2018,36(24):2465-2472.
[4] Cristofanilli M, Turner NC, Igor Bondarenko, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol,2016,17: 425–439.
[5] Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women With HR /HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy[J]. J Clin Oncol,35:2875-2884.