【人物与科研】云南大学金毅课题组Org. Lett.：单线态氧介导开环、闭环对环醚的双C(sp3)‒H官能化反应
导语
氢化苯并环醚作为众多生物学上重要的天然产物和合成化合物的结构核心，引起了许多化学家的兴趣。近日，云南大学金毅课题组报道了通过单线态氧介导的开环、闭环对环醚的双C(sp3)‒H官能化反应（图1)。 通过光氧化单线态氧介导的开环、闭环对饱和环醚进行无金属双 C(sp3)-H 键官能化，提供了一种生成氢化苯并呋喃、吡喃、1.4-二氧六环的方法。机理研究证实，开环中间体可通过单线态氧介导的 C(sp3)-H 活化有效生成，并与醛和活化的亚甲基化合物有效反应，形成一系列具有高非对映选择性（高达dr>95:5）的产物）。这项研究是醚的 α,β-双C(sp3)-H键功能化的一个罕见例子。相关成果于发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03008）。
金毅研究员/教授课题组简介
金毅，云南大学研究员/教授，博士生导师，云南省中青年学术与技术带头人。在国际核心学术期刊ACS Catalysis、European Journal of Medicinal Chemistry、Organic Letters等发表原创性论文50余篇，申请专利20余项，实现技术转让3项。研究领域和兴趣：发展有机合成新反应、新催化体系；设计合成得到结构多样性的类天然产物并应用于创新药物筛选获得先导药物分子。
前沿科研成果
单线态氧介导开环、闭环对环醚的双C(sp3)‒H官能化反应
氢化苯并环醚基本骨架是一类重要的药物结构单元，广泛存在于生物活性分子当中，具有抗癌、抗凝血、抗菌消炎等多种治疗应用价值。尽管许多采用过渡金属催化反应的催化体系已被开发用于合成此类结构，例如使用钯、铜 、镍或铑等，但不含金属去活化惰性的α,β-C(sp3)-H键是很具有挑战性的。如果能通过发展新的策略从容易获得且廉价的环醚直接获得氢化苯并环醚，将具有重要的意义和价值。
几种转化四氢呋喃普遍存在的C(sp3)-H键的方法，包括氧化交叉脱氢偶联 (CDC)、α-C(sp3)-H 胺化和氧化已被开发用于构建C-C或C-X键。这些研究中的绝大多数都集中在单个C(sp3)-H键的功能化上。然而，醚的α,β-双 C(sp3)-H键官能化的报道很少（图1，a）。2015年报道了金属催化的环醚串联氧化脱氢、Povarov反应以获得双官能化环加合物（图1，b）。值得注意的是，最近涉及键裂解、片段修饰和重新组装的策略提供了一种构建结构多样化分子的有效方法，实现了多个化学键的功能化。在此，作者提出了一种不含金属的光氧化还原催化开环、闭环反应来实现环醚的双官能化反应（图1，c）。
图1. (来源：Org. Lett.)
在优化的反应条件下，作者研究了醛2与THF和丙二腈 (3a) 的范围（图2）。正如预期的那样，THF的 α,β-双官能化可以耐受各种带有给电子或吸电子取代基的取代芳醛，例如甲基、氟、氯、溴、硝基、腈、三氟甲基和萘基基团，以提供高到极好的相应氢化苯并呋喃收率。取代基的位置和数量对反应产率没有显着影响（例如，4b，p-Me；4c，m-Me；4d，o-Me，产率分别为85%、90%和88%）。此外，使用烷基醛，例如正丁醛（4x, 65%) 和环己基甲醛（4y, 67%) 作为底物，多米诺反应产生了同样令人满意的结果。值得注意的是，所有芳醛底物都产生了具有高立体选择性的所需产物（图2，4a-4u，≥95:5 dr）。相比之下，烷基醛底物显示出较差的立体选择性（图2、4x、5:2 dr；4y、2:1 dr）。2-甲基四氢呋喃的双官能化以高产率（4z，80%）选择性地在C2和C3位置完成。为了验证氢苯并呋喃的相对构型，选择4d、4o和4r作为代表性化合物并通过X射线晶体学表征。
图2. （图片来源：Org. Lett.）
α,β-双功能程序也适用于其他环醚，例如四氢吡喃（THP)、1,4-二氧六环、氧杂环庚烷（图3）。在上述标准反应条件下，具有各种取代基（如氯、氟、甲基、甲氧基、硝基或腈基）的芳基醛很好地反应，以中等至高产率得到具有环醚骨架的氢化苯并吡喃和氢化苯并环醚底物，高立体选择性（≥95:5 dr）。在检测的芳基醛中，3-乙炔基-苯甲醛与四氢吡喃反应生成相应的氢化苯并吡喃，产率最高（5g，89%）。取代基的电子效应没有明显差异。一种芳族杂环醛也进行了该反应，并以中等产率和良好的立体选择性（5k，73％，> 95：5 dr）获得了所需的氢苯并吡喃。七元环醚的产物产率较低（5l，26%），但立体选择性仍然很高（>95:5 dr）。此外，2-氰基乙酸乙酯代替丙二腈底物，也以中等产率和立体选择性得到相应的氢化苯并吡喃和氢化苯环醚。此外，脂肪醛底物显示出较差的立体选择性（图3：5s 和 5t，2:1 dr）。
图3. （图片来源：Org. Lett）
作者为了阐明通过光氧化单线态氧介导的对饱和环醚进行α,β-双C(sp3)-H官能化的反应机理，进行了各种控制实验。基于实验，作者提出了一个合理的反应机理（图4）。单线态 O2(1Δg) 在蓝光 LED 的照射下对环醚 α-C-H 键进行过氧化反应，生成环醚过氧化物（Int. 1，例如，THF-OOH）。第二步是将氢过氧化物-OOH 基团转化为-OH基团。Elliott等人报道了一个将-OOH转化为-OH的碱的例子。-OOH 基团是比-OH基团更弱的p-供体，并保护半缩醛环免于开环。然后，形成羟基醛（Int. 2'）并与丙二腈（3a）缩合得到Int. 3；随后，在Int. 3失去一个质子产生碳负离子Int. 10或Int. 11，然后Int. 10与迈克尔受体（Int. 9）反应，由3a和2a原位形成，以及立体电子有利的6-exo-dig和5-exo-trig环化的串联序列（Int. 12 → Int. 14 → Int. 15）产生Int.15。最后，分子内缩合得到所需产物。
由于空间构象的位阻，两个差向异构体（Int. 12和Int. 13）可能出现在中间过渡态的立体中心。对于刚性芳基，可以获得优异的非对映选择性，但对柔性烷基的选择性较低。迈克尔加了 Int. 3与丙二腈（3a）提供加合物Int. 4。然后，在氧气氛围生成氰醇Int. 5, 接着消除氰化氢和甲酰氰（Int. 4 → Int. 5 → Int. 6 → Int. 3）再生二腈烯烃Int. 3a后，通过氰化物加成Micael得到三腈醇中间体Int. 8。
图4. (图片来源：Org. Lett.)
为了测试环醚的这种双C(sp3)-H 官能化的稳健性，进行了克级实验。然后在一系列衍生化中探索了氢苯并呋喃4a的合成多功能性（图5）。
图5. （来源：Org. Lett.）
以上研究成果以“Dual C(sp3)‒H Functionalization of Cyclic Ethers via Singlet Oxygen-Mediated Ring-Opening/Ring-Closing”为题发表在Org. Lett.，主要由博士生袁旭完成，该项研究得到了国家自然科学基金委的资助的帮助。云南大学金毅教授、邵志会教授和程晓红教授以及浙江工业大学占扎军教授为通讯作者（论文作者Xianglin Yu、Kun He、Ruihan Zhang、Weilie Xiao、Jun Lin）。