儿科疼痛管理中可待因及阿片药物代谢对药物选择的影响
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Codeine and opioid metabolism: implications andalternatives for pediatric pain management
综述摘要
目的：由于阿片药物具有呼吸抑制等严重的副作用，所以儿科术后疼痛管理中阿片药物的使用安全一直是亟待解决的临床难题，尤其是在有阻塞性睡眠呼吸暂停史的儿科患者中。本综述将揭示当前临床相关因素和基因多态性对阿片药物代谢及儿科患者术后镇痛效果的影响。
结果：过去的几十年期间，在家中根据儿童体重服用可待因或其它阿片类镇痛药物剂量所引发的呼吸抑制，缺氧性脑损伤以及死亡事件的相关报道越来越多，尤其是行扁桃体切除术后的儿童。几个国际和国家组织机构发布的警告提示儿科患者可待因的使用需根据患儿细胞色素P450亚家族中2D6（CYP2D6）的遗传药理学特征制定。本综述探讨了镇痛中选用可待因的优势和劣势。
总结：尽管术前常规检测儿童基因型用于预测阿片类药物使用的副作用发生风险大小和制定儿科患者围术期阿片药物的个体化使用方式仍难以实现，但目前CYP2D6的基因型遗传药理学特征对可待因使用的影响表明遗传药理学可在保证药物发挥最大药效的同时保障患者药物使用安全情况从而指导麻醉医师围术期小儿阿片类药物的选择和使用剂量。
关键词：镇痛；麻醉；可待因；阻塞性睡眠呼吸抑制综合征；阿片类；遗传药理学；药物基因组学；多态性
综述
呼吸抑制是阿片类药物最严重的副作用，其可导致缺氧性脑损伤甚至死亡[1]。50%术后呼吸抑制事件与阿片类药物使用有关[2,3]。由于难以预测的个体间阿片药物的治疗差异和阿片类药物狭窄的治疗指数区间，加之儿童本身就区别于成人的生理和药理学特征及其对阿片药物的更敏感[6]，所以术后阿片药物相关的呼吸抑制事件发生率很高（可达41%）[4,5]。一项国家关于年龄小于6岁的患者/监护人自控镇痛的调查（包括252个组织机构）结果显示，其中有8例死亡和42例超过5年均需给与纳洛酮缓解的呼吸抑制事件发生[7]。而1984-2010年期间有关扁桃体切除术后死亡和并发症的LexisNexis数据也显示其中儿科患者阿片相关的死亡率和损伤赔偿（主要是缺氧性脑损伤）分别占18%和8.6%[8]。尽管研究表明住院期间阿片药物引起的呼吸抑制风险因素众多：包括年龄＜1岁，患有阻塞性睡眠呼吸抑制综合征（OSA），肥胖，低体重儿，早产儿和过期产儿[9]，以及在双胞胎研究中证实的阿片类药物呼吸抑制的遗传易感性（30%）[10]。实际上，近来儿科患者使用可待因所导致的死亡事件增多，从而我们视角也逐渐关注了基因在其中发挥的作用，尤其是细胞色素P450家族中2D6（CYP2D6）亚型和OSA发挥的作用 [11,12]。本综述中我们将简短的讨论药物遗传学在阿片药物所致的呼吸抑制中的作用，从而突显CYP2D6基因型对可待因的安全使用和选用可待因的优劣势影响以及OSA是阿片类药物所致的呼吸抑制时间的主要危险因素。
可待因和CYP2D6
可待因的代谢
可待因是一种常规用于术后镇痛和慢性疼痛镇痛以及WHO批准用于癌症患者二级镇痛的弱阿片类药物。其对μ阿片受体的亲和力比吗啡弱200倍，尽管80%的可待因代谢产物均无活性包括经尿苷5’-二磷酸葡萄糖醛酸-2B7（UGT2B7）酶代谢产生的可待因-6-葡萄糖醛酸和经CYP3A4酶去甲基化后产生的去甲可待因，但仍有5-10%经CYP2D6 酶O-去甲基形成的吗啡具有镇痛作用[13]（图1）。如果没有O-去甲基作用，可待因的镇痛作用远低于吗啡，且具有镇痛作用的可待因大部分将代谢为无镇痛活性的可待因-6-葡萄糖醛酸[14]。
儿科患者中可待因的使用
由于可待因的价格相对便宜，其液态和药片形式的药剂均易购得且易被患者接受，所以可待因联合或不联合对乙酰氨基酚是常用的疼痛药物（2013年美国超过1800万的门诊病人的处方均如此）[15]。一项2011年研究结果表明年龄＜11岁的人群中含可待因的处方超过80万人（远比其它阿片药物使用广泛） [16]。可待因是医师最常用的镇痛处方药，其中开含可待因的处方耳鼻喉医师占19.6%，牙科医师占13.3%，儿科医师占12.7%以及全科医师/社区医师占10.1%。最近镇痛应用中含氢可酮的药物由3级管制药品名单上升至2级管制药品名单。这使得可待因联合对乙酰氨基酚的镇痛方案成为镇痛3级管制药品名单中唯一含有阿片类药物的方案且可待因仍是联邦法律允许用于镇咳的4级管制药品[17]，与2级管制药品不同，含3级管制药品的口头或抄录处方签均同医生直接开的处方签一样可直接从药房领取药品。然而，儿科患者使用可待因引发的死亡事件也逐渐引起了人们对可待因使用安全的关注[18-22]。同样，最近美国儿科医师协会的一个名为“可待因：是时候说不”的报告中也再次强调了可待因的使用安全问题[12]。
CYP2D6的基因多态性和基因型
多项临床调查报告指出可待因的代谢可能与CYP2D6酶的基因突变和基因的多态性有关。CYP2D6酶的基因位于22号染色体q13.1位点，且截至目前的数据显示该位点的基因多态性（包括了功能性和非功能性）超过100种[23]。CYP2D6*1属于野生型等位基因是最常见的基因型，其编码的CYP2D6酶具有正常活性。CYP2D6 *2，*33和*35等位基因编码的CYP2D6酶也具有接近正常活性。CYP2D6 *3，*4，*5，*6和*9位点等位基因突变后编码的CYP2D6酶无活性，携带以上基因型的人超过90%属于低速代谢型[23-25]。*10，*17和*41位点等位基因突变后编码的CYP2D6酶活性轻度降低，携带以上基因型的人属于中速代谢型[25]。而功能部位的等位基因拷贝的人将表现出超快速代谢表型[24]。基因检测中通常能发现CYP2D6位点等位基因的多态性，而活性评分常用于评估双倍体中每个等位基因对编码的蛋白酶活性的影响（0分表示无活性，0.5分表示活性降低，1分表示活性正常）。常用双倍体中2个等位基因的评分总和预测患者蛋白酶的活性：（1）低速代谢表型人群活性评分为0。（2）中速代谢表型人群活性评分为0.5。（3）正常代谢表型人群活性评分为1-2。（4）超高速代谢表型人群活性评分为＞2。
以上代谢表型也存在种族差异。例如，虽然有10%白种人和30%香港人属于低速代谢者[25]，但也有1%丹麦和芬兰人，10%德国和葡萄牙人以及29%埃塞俄比亚人属于超速代谢者[26]。因此，虽然大约2-10%的人群应用可待因后镇痛效果欠佳[27,28]，但对于超速代谢者使用等量可待因却可能存在如同超量使用吗啡的可怕后果[25]。
有关可待因的死亡事件的报道
几项有关儿童口服标准剂量可待因后发生死亡和频临死亡事件的调查结果表明这些儿童属于CYP2D6超速代谢者[18,29]。2009年报道过一名2岁健康儿童行扁桃体切除术后服用2天可待因发生死亡的事件，随后尸检结果显示该儿童吗啡血药浓度很高（32ng/ml）而可待因血药浓度很低（0.70ng/ml），且证实其CYP2D6基因位点的功能等位基因存在拷贝情况[18]。2012年进一步的研究结果显示儿科手术后发生的2例死亡和3例呼吸抑制事件的儿童均具有阻塞性呼吸暂停综合征（OSA）史的风险因素 [19,30]。而随后2013年的一项研究报告结果显示3例4-10岁儿童按标准体重服用可待因的死亡事件与患者的肥胖程度，可待因的毒性以及遗传药理学差异有关[31]。
反对儿科患者和母乳喂养的母亲使用可待因的规章制度
由于可待因使用后发生的严重不良事件，最终陆续促使WHO（2011年3月）[32]，美国食品药监局（FDA）（2012年8月）[33]，欧洲药监局[34]，加拿大卫生部（2013年6月）[35]和英国药品和卫生保健产品监督管理机构（2013年7月出台，2015年4月更新）[36]出台了新的规章制度。限制扁桃体切除术后年龄低于12岁的儿童使用可待因进行镇痛[37]。2013年FDA联合咨询委员会修正案决议将可待因列入黑框警告药物并禁止年龄小于18岁的儿童使用可待因镇痛和止咳以及将可待因列为处方药进行管制使用[38]。最近FDA公布的一项关于过去50年期间儿童使用可待因和含可待因的药物副作用数据显示50年期间一共发生了64例严重呼吸抑制和24例死亡事件，其中大部分儿童年龄低于12岁[39]。2014年临床遗传药理学应用联盟（CPIC）在关于CYP2D6基因型与可待因使用指南中指出CYP2D6低速代谢者应用可待因能获得更好的镇痛作用而CYP2D6超速代谢者应用可待因反而会增加安全风险[40]。实际上，许多儿童医院已经将可待因从处方签中去除。
可待因的替代药物
非阿片类药物
由于对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药均无呼吸抑制的副作用，所以它们是用于治疗中度疼痛的良好选择。增加非阿片类的对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药物的口服和静脉注射应用，不仅不存在呼吸抑制的风险还可能替代儿科镇痛药物中可待因的使用。儿科扁桃体切除术和面部整形手术中，布洛芬的镇痛作用可能与联合应用对乙酰氨基酚和吗啡的镇痛作用相当，且无出血的风险[41-43]。右美托咪定（DEX）是一种镇静药物，常作为麻醉期间的辅助用药，尤其适用于有OSA史的患者手术[44,45]。肥胖患者和有OSA史的患者使用阿片药物将显著增加呼吸抑制的风险，而DEX和阿片药物的联合使用即可增强阿片类的镇痛作用又可最大程度的降低呼吸抑制的发生风险。与芬太尼（1ug/kg）相比，围术期DEX（以0.7ug/kg/h剂量靶控输注后推注2ug/kg）的应用可减少有OSA史的儿童扁桃体切除术和腺样体切除术后阿片药物的用量并延长镇痛时长[46]。
曲马多
曲马多可以作为可待因的替代药物吗？曲马多是一种弱阿片类药物，大部分经肝脏的CYP3A4酶去甲基化后变成一种无活性的代谢产物；而小部分经肝脏的CYP2D6酶氧化后形成了一种名叫O-去甲基曲马多（M1）的代谢产物，其对μ阿片受体的亲合力比曲马多强200倍[47]。曲马多发挥的镇痛作用是依靠该药物自身互补机制完成的：轻度抑制去氧肾上腺和五羟色胺再摄取的同时又主要通过活性代谢产物M1激活μ阿片受体。一项前瞻性随机双盲的儿科扁桃体切除手术研究中比较了曲马多与可待因/对乙酰氨基酚的镇痛效能和安全性，最终的研究结果表明曲马多与可待因/对乙酰氨基酚相比镇痛作用相近且副作用更少[48]。然而，有关CYP2D6酶表型的研究也表明，与正常代谢表型儿童相比，低速代谢表型儿童血清中具有活性的阿片类药物的代谢产物浓度很低；而超速代谢表型儿童血清中具有活性的阿片类药物的代谢产物浓度却很高，因此该类儿童的药物镇痛效果更好但副作用也更多[49-51]。最近也正好报道了1名CYP2D6酶超速代谢表型儿童使用曲马多后出现呼吸抑制的个案[52]。事实上，2010年FDA的药品说明书中已明确指出：如果辅助用药中含奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和阿米替林在内的CYP2D6酶抑制剂以及含酮康唑和红霉素在内的CYP3A4酶抑制剂将减慢曲马多的代谢速率，最终将增加如癫痫和五羟色胺综合征之类的严重副作用的发生。但是在广泛推广之前，曲马多的使用安全仍需进一步研究。
他喷他多
他喷他多也是一种阿片类镇痛药物，其通过激活中枢的μ阿片受体和轻度抑制去氧肾上腺和五羟色胺再摄取（与曲马多相比）的双重作用机制发挥镇痛作用。同时，他喷他多的代谢主要是经葡萄糖醛酸结合反应生成无活性的代谢产物[53]。一份中毒研究中心的报告指出，使用他喷他多后，1名9月龄的婴儿出现了昏迷和呼吸抑制的情况，而1名16月龄的女孩也出现了呼吸困难，嗜睡/昏睡，面色苍白和呕吐的情况并随后送入重症监护室进行了给氧治疗。目前关于儿科患者他喷他多使用安全性的研究数据仍有限。
羟可酮
羟可酮是一种半合成的阿片药物，其是否能替代可待因作为扁桃体切除术后家中使用的镇痛药物呢？据我们所知，80%的羟可酮是经CYP3A酶N-去甲基化后形成一种弱镇痛作用的代谢产物，还有10%的羟可酮则经CYP2D6酶O-去甲基化后形成羟吗啡酮和去甲羟吗啡酮[54]。羟吗啡酮的镇痛作用是羟可酮的14倍[55]，而去甲羟吗啡酮对阿片受体的亲和力分别是羟可酮的3倍和去甲羟吗啡酮的10倍。因此，羟可酮及其代谢产物的镇痛效能高低分别为羟吗啡酮＞吗啡＞去甲羟吗啡酮＞羟可酮＞去甲羟可酮[56]。术后镇痛中，CYP2D6酶低速代谢者羟可酮代谢更慢且镇痛药物消耗量更高[57]。关于血清羟吗啡酮/羟可酮的比率中，CYP2D6酶超速代谢者最高而CYP2D6酶低速代谢者最低[58]。此外成人术后镇痛和癌性镇痛的相关研究也表明，由于CYP2D6基因型的差异阿片药物的镇痛作用也存在差异[59,60]。同时，CYP2D6酶的活性也与羟可酮的镇痛评估有关，因为CYP2D6酶超速代谢者的药物代谢速度也更快[61]。之前也有关于使用错误剂量羟可酮而导致药物过量使用的报道[62]，值得注意的是，密尔沃基州医学法医部门采用遗传药理学方法对15例使用羟可酮死亡的患者进行了法医毒理学尸检，结果显示其中4例死亡患者属于CYP2D6*4基因型（低速代谢型）[63]。然而，我们进行的儿科羟可酮的药物动力学和药物代谢学的研究结果表明，与CYP2D6酶低速代谢者相比，中速代谢者和正常代谢者羟吗啡酮的血药浓度更高。进一步的研究需要确定CYP2D6酶超速代谢型和/或有严重睡眠呼吸抑制史的儿童使用羟可酮是否较可待因安全。研究表明，与可待因类似，哺乳期妇女使用羟可酮后可抑制新生儿的中枢神经系统，所以临床上羟可酮未必是可待因的安全替代药物[64]。
氢可酮
氢可酮也是一种可供选择的替代镇痛药物，其对阿片受体的激动作用是可待因的12倍[55]，且大约50%的氢可酮分别经CYP2D6和CYP3A4酶代谢后能生成具有镇痛活性的氢吗啡酮和去甲氢可酮。因此CYP2D6酶超速代谢者的氢吗啡酮血药浓度是CYP2D6酶低速代谢者的8倍，且应用氢可酮对CYP2D6酶低速代谢者的镇痛作用最差[65]。氢可酮是一种止咳药中常有的成分，由于1969-2005年期间该药物使用引发了400多件不良事件，所以美国FDA禁止出售200多种的含氢可酮的药品[66]。然而，尽管氢可酮和羟可酮均经CYP2D6酶代谢生成具有镇痛活性的药物，但由于它们就具有较好的镇痛活性所以镇痛效果差异并没有可待因大。一个有关药物间复杂的相互作用和遗传药理学的个案报道显示：1名生长发育迟缓的索马里儿童因耳部感染使用氢可酮的致死因素分析中发现，尽管该名儿童属于CYP2D6低代谢型从而氢吗啡酮血药很低，但由于自从生以来一直服用抗癫痫的克拉霉素（CYP3A4酶抑制剂）和丙戊酸，所以被抑制药物代谢后的氢可酮血药浓度很高[67]。因此，关于儿童使用氢可酮的剂量与毒性关系有待进一步确认。
口服吗啡
在某些情况下口服吗啡可作为万能替代镇痛药物[68].开处方的医师以及药剂师需要注意的一点是口服吗啡有多种剂量[69]。此外，尽管儿科患者静脉吗啡应用的经验丰富，但有关口服吗啡剂量的临床经验和相关临床数据却很少。总而言之，吗啡（每次0.2–0.5mg/kg，间隔4–6h），羟可酮（每次0.05–0.15mg/kg，间隔4–6h）和氢可酮（每次0.1–0.2mg/kg，间隔6–8h）是重度疼痛治疗的基本选药，因此它们也许可以用于剧烈术后疼痛中的替代镇痛药物，但值得注意的是这些药物同样也具有一定的副作用[21]。
扁桃体切除术的痛疼管理中非在家使用可待因的安全性和有效性
扁桃体切除术后痛疼管理中有OSA史的儿童使用阿片类镇痛具有较高的不良反应发生率。此外，扁桃体切除术后的痛疼管理中，在无检测设备的家中口服需经CYP2D6代谢途径的可待因，曲马多，氢可酮以及羟可酮镇痛并不妥当，尤其不适用于有OSA的患儿[64]。尽管CPIC指南及相关的研究结论均推荐进行相应基因型的检测[40]，但儿科扁桃体切除术患者术前CYP2D6基因型的检测仅是一种可供选择的非推广的检测项目且其产生的相关费用无法获得第三方报销。值得注意的是，我们发现在家中即使根据需求服用可待因仍具有更多副作用（数据未发表）。在开含阿片类的镇痛药物处方用于家中长期服用前进行术前CYP2D6基因型的检测更妥当，尤其适用于有OSA史和其它呼吸合并症的患儿，其中这些阿片类药物包括需经CYP2D6酶代谢的可待因，氢可酮，曲马多以及羟可酮（图1）。此外，儿科扁桃体切除术患者选用其他镇痛药物（非阿片类药物或口服适当剂量的吗啡）更安全。
辛辛那提儿童医疗中心扁桃体切除术后的疼痛管理
儿科患者使用阿片药物前常规行术前CYP2D6基因型检测（低成本且更安全）和选用非阿片类药物镇痛均是避免阿片药物的严重副作用的好办法[70]。2013年FDA根据许多已报道和未报道的阿片类遗传药理学相关死亡事件作出了相应的警示[71,72]，而我们医院在此警示公布之前就已根据我们进行的儿科扁桃体切除手术患者的遗传药理学和院内使用吗啡和家中应用可待因的相应研究结果调整了儿童（＜6岁）扁桃体切除术后的镇痛方案。为最大程度的缓解儿科扁桃体切除术后的痛疼和增加药物应用的安全性，我们成功的应用了非阿片类药物在家中进行镇痛（详细的处方见表1）。由于研究报道扁桃体切除术后当晚的呼吸抑制和死亡率发生较高[69,73]，所以我们避免术后当天在家服用任何阿片类的镇痛药物。尽管我们医院扁桃体切除术的手术量很多，但是采用调整的镇痛处方的三年内并未出现任何镇痛不足或术后出血或严重致命并发症的案例。
未来的研究方向
目前，证据表明基于遗传易感因素的临床实践和行常规术前基因型检测以及提供支付者可接受的基因检测价格均是很困难的事情。然而，值得注意的是随着基于遗传易感因素（例如：CYP2D6和可待因相关性死亡）的个体化围术期管理的增长，术前常规行基因型检测和第三方愿意支付基因检测费用将得到更好的推广。例如，我们医院很多第三方支付者同意开口服阿片药物处方前行CYP2D6基因检测。未来，药物遗传学的研究也需要结合表观学，蛋白组学，转录学以及代谢组学探索相应机制并完善个体化管理从而提升患者预后。此外，另一个需要完善的遗传药理学研究是遗传咨询，尤其针对儿科患者。遗传咨询医师能帮助患者及其家属理解和适应医学-生理-遗传方面对临床结局的影响。当我们由单基因检测和遗传咨询研究转向全基因组学医学时，全基因组学对临床结局的影响作用机制就更为复杂[74]。
临床转化：替补到替代
正如我们常规使用全球定位系统导航地理位置，将来也许我们将应用基因组学处方系统确定患者潜在的遗传风险并指导医师为患者提供个体化管理服务[75]。通过将遗传危险因素及其对临床结局的可能影响结合电子病历使用，积极预测患者可能存在的影响围术期结局的不利风险因素是指导医师进行个体化管理的首要步骤。 为实现以遗传药理学为基础的临床抉择，需要更多设计严谨，可重复，大样本和完善统计学方法的研究[76,77]。为了促进围术期管理中个体化医疗实现，我们需要更好的弄清医师，患者，制药厂商和医疗卫生保健政策制定者之间的关系。此外，医师也需要积极确认患者的CYP2D6亚型。如，将“儿童遗传药理学”试验中获取的遗传药理学信息结合电子病历为镰状红细胞性贫血患儿开含阿片类药物的处方[78]。
总结
目前CYP2D6的遗传药理学对可待因使用的影响结果提示，遗传药理学也许能指导麻醉医师围术期正确选择阿片类药物及其安全有效的剂量。现有的研究结果一致表明无论何时尽可能的不使用可待因是避免相关副作用最安全有效的方法。值得注意的是，目前围术期痛疼管理中阿片类药物选择和用量个体化的实行仍需较长时间。同时，也需要开展更多根据基因型进行围术期儿童个体化管理的研究。
致谢
无
基金支持和赞助
本研究的部分基金来源于尤妮斯肯尼迪国家儿童健康和人类发展研究所的国立卫生研究院（NIH）基金（NO. 1 R01 HD089458）。本研究内容由作者全权负责并不代表NIH的官方意见。
利益冲突
无
原始文献摘要
Department of Anesthesiology, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA Correspondence to Mohamed Mahmoud, MD, Associate Professor in Clinical Anesthesia and Pediatrics, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati, 3333 Burnet Avenue, MLC 2001, Cincinnati, OH 45229, USA. Tel: +1 513 636 4408; fax: +1 513636 7337; e-mail: mohamed.mahmoud@cchmc.org
Curr Opin Anesthesiol 2017, 30:349–356 DOI:10.1097/ACO.0000000000000455
Purpose of review
Use of perioperative opioids for surgical pain management of children presents clinical challenges because
of concerns of serious adverse effects including life-threatening respiratory depression. This is especially true for children with history of obstructive sleep apnea. This review will explore current knowledge of clinically relevant factors and genetic polymorphisms that affect opioid metabolism and postoperative outcomes in children.
Recent findings
Within the past several years, an increasing number of case reports have illustrated clinically important respiratory depression, anoxic brain injuries and even death among children receiving appropriate weightbased dosages of codeine and other opioids foanalgesia at home setting particularly following tonsillectomy. Several national and international organizations have issued advisories on use of codeine in pediatrics, based on cytochrome P450 family 2 subfamily D type 6 (CYP2D6) pharmacogenetics. We have discussed the pros and cons of alternatives to codeine for pain management.
Summary
Although routine preoperative genotyping to identify children at risk and personalized opioid use for pediatric perioperative pain management is still a distant reality, current known implications of CYP2D6 pharmacogenetics on codeine use shows that pharmacogenetics has the potential to guide anesthesia providers on perioperative opioid selection and dosing to maximize efficacy and safety.
Keywords
analgesia, anesthesia, codeine, obstructive sleep apnea syndrome, opioids, pharmacogenetics,
pharmacogenomics, polymorphism
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