【生殖免疫】复发性流产与抗磷脂综合征

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrom, APS)是一种非炎症性自身免疫病,临床上可见动静脉血栓形成,病态妊娠(早孕期流产和中晚孕期死胎)和血小板减少等表现。APS患者血清中存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, aPL),可表现为上述一个或多个症状。APS合并妊娠时,发生动静脉血栓、复发性流产、胎死宫内,以及合并子痫前期和胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)的概率均明显升高,威胁母儿健康。目前,对于有病态妊娠表现的APS孕妇,临床上已经广泛应用小剂量阿司匹林和低分子量肝素的标准化治疗方案,同时对APS孕妇予以严密监测,一定程度上改善了妊娠结局。

一、APS诊断标准
1. 临床病史:符合其中一项(排除母体解剖、性激素或双亲染色体异常后)

(1)≥1次不明原因的妊娠10周及以上的胎死宫内(经超声或直接检查证实胎儿形态正常)

(2)或≥1次妊娠34周前由子痫、重度先兆子痫或胎盘功能不全导致的早产(新生儿形态正常);

(3)或连续≥3次妊娠10周内不明原因自然流产。

2. 辅助检查:符合其中一项

(1)≥2次(间隔≥12周)血浆狼疮抗凝物阳性;

(2)≥2次(间隔≥12周)血清或血浆抗心磷脂抗体IgG和/或IgM中/高滴度阳性;

(3)≥2次(间隔≥12周)血清或血浆的抗β2糖蛋白I(β2GPⅠ)抗体IgG和(或)IgM中/高滴度阳性

产科 APS 疾病谱和影响

二、APS孕期管理
1. 孕前咨询:孕前需根据APS患者的情况, 告知所面临的风险。应向患者说明,即使进行了完善,孕期及产后发生并发症的风险仍然相对较高。对于合并重度肺动脉高压、心功能衰竭或肾功能衰竭的患者,或有孕期CAPS史的患者,不建议妊娠,否则母体病死率较高。对于控制不满意的高血压,或近期血栓史,或近期发生过系统性自身免疫疾病的APS患者,建议推迟妊娠。孕前进行包括LA、aCL和抗β2-GP1 抗体在内的aPL相关检测。
(1)抗磷脂抗体与 β 2 糖蛋白Ⅰ直接作用引起凝血;(2) 抗磷脂抗体与磷脂结合蛋白激活血小板凝血;(3)抗磷脂抗体通过白细胞和单核细胞引起细胞因子释放促进凝血;(4)抗磷脂抗体与 β 2 糖蛋白Ⅰ结合降低抗凝因子作用;(5)第二次打击,补体激活,引起炎症反应,促进凝血;(6)抗磷脂抗体引起胎盘血管重铸障碍;(7)胎盘浅着床和组织缺氧引起胎盘源性疾病。
2. 孕期监测:产前、特别是在晚孕期应加强包括超声在内的母胎监测,警惕可能发生的FGR和胎死宫内。孕期保健时,要注意监测患者的血压、胎动,以及有无血栓或高血压相关症状,如头痛、腹痛、视物模糊或精神状态异常等。应监测尿常规和血常规。为评估是否合并其他自身免疫疾病,需监测抗双链DNA抗体、补体和C-反应蛋白水平。孕18~20周起,每3~4周行超声检查,注意脐动脉血流、胎儿生长发育情况和羊水量。中孕期舒张末期脐血流异常与胎死宫内和新生儿死亡相关,子宫动脉切迹则与不良妊娠结局相关动脉。在孕22~24周,子宫动脉血液阻力升高是发生母胎不良妊娠结局的危险因素。孕34周前发生FGR者,晚孕期应注意脐动脉、子宫动脉、静脉导管和胎儿大脑中动脉的血流监测;34周后发生FGR者,胎儿腹围增速或脑胎盘血流比偏低者,胎儿预后较差。
三、治疗方案
1. 中华医学会风湿病学分会推荐的治疗方案:

(1)既往无流产史,或孕10周前发生的流产,通常以小剂量阿司匹林治疗;

(2)既往有孕10周后流产病史,在确认妊娠后,皮下注射普通肝素5000 U,2次/天,至分娩前停用。

(3)既往有血栓史的孕妇,在孕前就开始用普通肝素或低分子量肝素抗凝治疗,在孕期不用华林。

(4)由于产后3个月内发生血栓的风险极大,故产后应该继续抗凝治疗6~12周;如果可能,在产物2~3周内可将普通肝素改为华法林。

2. 难治性APS的治疗:

标准化治疗后,仍有20%的APS孕妇发生不良妊娠结局,这种情况被称为难治性APS。对于这些患者的治疗,目前尚无明确推荐。

(1)欧洲的一项多中心回顾性研究比较了14例前次妊娠单用低分子量肝素,或低分子量肝素联合小剂量阿司匹林,查仍发生妊娠丢失的患者,这些患者加用羟氯喹治疗, 活产率达到78%。

(2)有研究选取了验证治性APS的患者,从妊娠试验阳性至孕14周,在标准化治疗基础上给予小剂量激素(强的松龙10mg/d),活产率由4%上升至61%。

(3)有研究对难治性APS患者使用强的松龙(10mg/d)和血浆转换,在平均孕7周时开始血浆转换(3次/周),直至LA转阴或IgG型aCL滴度下降,治疗后活产率达到100%。

(4)对于对各种治疗后仍持续出现不良妊娠结局的APS患者,可考虑静脉应用丙种球蛋白,但其效果尚存争议。

参考文献:
1.宋钰,王海燕.复发性流产合并抗磷脂抗体综合征诊疗进展[J].中国优生与遗传杂志,2016,5:9-13.
2.于若寒,孙琳,刘湘源.产科抗磷脂综合征与复发性流产的研究进展[J].发育医学电子杂志, 2017,5(2):122-125.
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