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生物制剂的问世是类风湿关节炎（RA）治疗领域中里程碑性的进展，不仅可改善患者的关节症状、降低疾病活动度，还能延缓影像学进展、提高患者的生活质量。但凡事都有两面性，生物制剂通过抑制免疫系统的某些关键靶点后，可能一定程度地影响正常免疫反应，加大患者感染风险。不同的生物制剂引起相关感染的几率有所不同。过往，许多研究者聚焦于此，对不同生物制剂所引发的感染风险进行了统计和报道。不少临床研究数据表明，使用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗会导致感染风险增高[1-2]，而在非TNF抑制剂的生物制剂中，选择性T细胞共刺激免疫调节剂阿巴西普的感染风险相对较低[3-7]。那么，在大型人群队列研究中，情况还是如此吗？在大数据时代的今天，大型人群队列研究所提供的临床数据对于精准医学的实现非常重要，它们是循证医学的重要研究手段，能提供更具说服力的信息并反映临床实际。已有不少队列研究就RA患者使用生物制剂的感染风险进行了观察和探索，可为临床安全合理用药提供参考。横跨十年、纳入万人的队列研究数据：感染住院风险孰高孰低？
2020年1月，发表在Arthritis Care & Research（IF:4.056）的一项前瞻性真实世界研究通过收集Truven MarketScan数据库（2006-2015年）中的包含美国50个州大多数商业保险保健医疗数据，确定了11248对倾向评分匹配（PSM）的RA患者，比较了他们启用TNF抑制剂与阿巴西普治疗后的因感染导致住院的相对风险[3]。
图1：试验设计
研究结果显示，与TNF抑制剂相比，阿巴西普组的RA患者感染住院风险更低，风险比（HR）为0.78（95% CI 0.64-0.95）（表1）。而在具体评估感染类型时，接受阿巴西普治疗的RA患者呼吸道感染风险明显比TNF抑制剂组更低，其他类型的感染风险没有显著差异。表1：阿巴西普和TNF-α抑制剂导致感染住院的风险分析
与其他非TNF抑制剂的生物制剂相比，感染风险又如何？
TNF在宿主抵御细菌和病毒入侵的过程中起重要作用，参与了许多重要的免疫反应，如肉芽肿和吞噬体的形成、巨噬细胞的激活和分化以及对病毒、病原体的免疫应答。抑制TNF可能会破坏这些机体防御过程，与严重感染风险的增加相关[1]。实际上，目前应用于RA治疗的生物制剂，除了TNF抑制剂，还有一类为非TNF抑制剂的生物制剂，主要包括阿巴西普、利妥昔单抗（抗CD20单抗，靶向B细胞）和托珠单抗（靶向IL-6受体的单抗类药物）。那么，在这些非TNF抑制剂的生物制剂中，感染风险又有何差异？一项丹麦观察性队列研究通过收集DANBIO数据库中的相关医疗数据（2010-2017年），评估和比较了使用利妥昔单抗、托珠单抗和阿巴西普治疗RA患者在0-12个月以及0-24个月的药物相关感染风险[4]。结果发现，在这三种生物制剂中，利妥昔单抗的感染风险相对较高，而阿巴西普的感染风险相对较低（表2）。
Model B：根据患者年龄、性别、病程、吸烟、疾病活动度、功能状态和糖皮质激素使用情况进行调整；Model C：在Model B的基础上，根据患者既往住院感染、癌症、慢性阻塞性肺病和抗生素的使用情况进行调整。同一生物制剂使用时机不同，其感染风险可能会有差异：若患者在予以目标生物制剂前，使用过其他种类的生物制剂，可能会影响后续随访期间的感染风险。在以上队列研究中，尽管阿巴西普感染相关安全性已得到初步验证，但其作为一线生物治疗方案或转换后治疗方案的感染风险差异并未明晰。多项队列研究就生物制剂不同启用时机对感染风险的影响进行了探索，大量结果进一步证实了阿巴西普在感染方面的良好安全性：
a：发生率（incidence rate）以每100患者年为单位；b：调整后的风险比（Adjusted HR）是根据倾向性评分及年龄进行调整的；
转换后治疗方案：一项回顾性队列研究通过收集2006-2011年间Medicare数据库中新启用生物制剂[包括依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英夫利西单抗（TNF抑制剂）、阿巴西普、利妥昔单抗以及托珠单抗]的RA患者临床数据，入组患者此前须接受过至少1种其他生物制剂的治疗，分析其接受转换后生物治疗的感染风险。
结果显示，既往接受过生物制剂治疗的RA患者在启用依那西普、英夫利西单抗或利妥昔单抗治疗后感染住院风险（aHR）显著高于阿巴西普。在所研究的生物制剂中，阿巴西普组的感染发生率最低，为13.1/100患者年（表5）[10]。
图2：不同生物制剂组在1年随访期间累计感染住院发生率
虽然阿巴西普于2020年在国内获批上市，应用经验有限。但早在2005年时，它已在美国和加拿大上市，积累了不少临床实践的数据。众多大规模队列研究显示，相较于其他生物制剂，无论是作为一线生物制剂亦或是转换后生物制剂治疗方案，阿巴西普治疗RA的感染风险相对较低，能够保障患者的长期用药安全性，有利于RA患者的慢病管理。
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