研究发现酒精引发焦虑的机制

酗酒与大脑和外周器官的病理生理变化有关，进而可能导致危及生命的状况。酒精对中枢神经系统（central nervous system, CNS）的影响通常会导致行为缺陷（包括焦虑、认知能力下降和运动功能障碍）和突触功能受损。突触功能受损是酒精滥用的主要特征，可能是此类行为缺陷的基础，葡萄牙波尔图大学Renato Socodato等人对此展开研究。

小胶质细胞是大脑中主要的先天免疫细胞，维持神经组织的稳态、通过不断伸展和收缩其细胞突起来监视CNS、监测组织损伤或感染，并检查突触功能状态。中枢神经系统组织受损或感染后，小胶质细胞被激活，从而改变形态、吞噬能力和转录特征等，以恢复组织稳态。然而在许多神经精神疾病中，小胶质细胞的免疫功能受损，常常导致炎症介质的过度产生和吞噬活性的加剧，这可能会对突触有害，并对行为产生不利影响。

在这项研究中，研究人员发现摄入酒精会诱导Toll样受体2（Toll-like receptor 2 , TLR2）和促炎性细胞因子TNF表达，并且这些途径可能在小胶质细胞中受到共同调节。对Src激酶的TLR2依赖性招募和激活刺激了小胶质细胞中的几种与免疫相关的途径，包括NF-κB激活、磷脂酶C与整合素的结合、活性氧生成、白介素12（IL-12）产生以及最终的包括TNF在内的促炎性介质产生。乙醇增强Src活化，导致NF-κB复合体中的p65亚基发生核转位，最终导致小胶质细胞中的NF-κB依赖性TNF产生和分泌。

另外，Src抑制剂还抑制了乙醇摄入引起的焦虑样行为，表明靶向小胶质细胞中的Src-NF-κB-TNF途径可能会阻止酒精的致焦虑作用。酒精暴露引起小胶质细胞Src激活和NF-κB依赖性转录的确切信号转导机制值得进一步研究。

因此，乙醇引起的前额叶皮层兴奋性突触丧失可能足以破坏投射到皮层下区域中焦虑相关中心的前额叶皮层神经元的兴奋/抑制平衡，这意味着乙醇诱导的前额叶皮层突触丧失可能直接影响酒精相关焦虑。

研究人员认为有必要开展进一步的深入研究以查明引起这些区域差异和小胶质细胞异质性的确切机制，研究人员发现小胶质细胞可以吞噬前额叶皮层中的突触后成分，这为大脑免疫系统如何导致突触传递受损的重要新机制提供了相关证据，而突触传递受损是酒精滥用的一种主要后果。

Science Signaling 2020;13,eaba5754