无惧肿瘤“冷暖”！根据肿瘤的表型各个击破，是免疫治疗的下一个突破口丨奇点深度
发展到2020年的癌症免疫治疗，成就和意义已经不需要奇点糕再去概括了，诺贝尔奖的荣耀就是最好的光环。但不可否认的是，免疫治疗对许多癌症的疗效还不够理想，使用仍然受到许多瓶颈的制约。
免疫治疗继续发展，就要攻克这些难关。原基因泰克免疫治疗负责人Daniel Chen和Foundation Medicine的首席科学官Priti Hegde，2020年初共同撰写了一篇发表在《免疫学》（Immunity）上的文章，定义了“癌症免疫治疗的十大挑战”[1]。
这十大挑战覆盖面很广，涉及了免疫联合治疗、生物标志物、疗效评价终点等当前的研究热点和疑难点，但占据篇幅最多的，还是免疫微环境中影响癌症免疫的主导因素，以及器官特异性免疫环境（Immune Contexture）这两大挑战。
对免疫治疗比较熟悉的读者们应该清楚，同一种免疫检查点抑制剂，治疗不同癌症的效果可能差异很大，就算都是二线治疗，非小细胞肺癌（NSCLC）和胶质母细胞瘤的临床试验结果也截然相反，这就与器官特异性免疫环境密切相关[2]。
不同器官肿瘤的免疫情况差异巨大，这里只是几个例子
（图片来源：Nature Reviews Cancer）
因此Daniel Chen在2017年提出，在免疫治疗时代可把人体的全部癌症按照抗肿瘤免疫应答状况，也就是免疫表型划分为三种：炎症型（Inflamed）、排除型（Immune-excluded）和沙漠型（Immune Desert）[3]。
三种免疫表型癌症的特点，从名称也能略知一二，免疫特征和微环境中影响免疫的主导因素截然不同，那么破解免疫治疗瓶颈的手段自然也有差别，下面奇点糕就来逐个说说吧。
“炎症型”——需要再接再厉
炎症型癌症一般是指癌细胞PD-L1表达水平高，且肿瘤内浸润的免疫细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较多的肿瘤，就像下面这张漫画里一样，免疫细胞已经冲进肿瘤，与癌细胞展开激战。
能冲进去就有希望
因此炎症型肿瘤有时也被称为“热肿瘤”，比较典型的例子就是NSCLC、存在高微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的结直肠癌和膀胱癌，这些肿瘤往往肿瘤突变负荷（TMB）也高，例如下图左边的MSI-H/dMMR结直肠癌，癌细胞本身表达PD-L1，肿瘤内也有较多TILs浸润。
免疫单药治疗MSI-H/dMMR结直肠癌，近期也取得了突破
（图片来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）
但在KEYNOTE-042、IMpower110等PD-1/L1抑制剂单药一线治疗NSCLC的试验中，能实现生存获益的主要还是PD-L1高表达（≥50%）的患者，而即便在高表达亚组，治疗的客观缓解率（ORR）也只有40%左右，并不算高。
所以对炎症型肿瘤的认识需要进一步深入，才能再接再厉放大治疗获益。比如最早研究认为，PD-L1高表达+TILs充分浸润，免疫治疗疗效就会好，但后来有研究显示，可能需要区分肿瘤微环境中高表达的PD-L1，是来自免疫细胞还是癌细胞。
PD-L1如果来自免疫细胞（IC），那么肿瘤微环境中往往有更多TILs，尤其是CD8+T细胞，而且TILs在肿瘤内、肿瘤与基质的交界面及基质内都较多，从而为免疫治疗创造了较好的应答条件，患者可能对PD-1/L1抑制剂的治疗应答较好，而PD-L1来自癌细胞（TC）的肿瘤，TILs则大多浸润在肿瘤周围的基质[4]。
免疫细胞高表达PD-L1（IC3）和癌细胞高表达PD-L1（TC3），对免疫细胞分布的影响
（图片来源：PNAS）
各种与效应T细胞作用有关的基因表达，在IC3/TC3肿瘤中也有明显差异
（图片来源：PNAS）
免疫细胞浸润较多的肿瘤，PD-1/L1抑制剂的疗效却不算好，说明T细胞的战斗力没能被充分调动起来，这可能与T细胞的耗竭有关。奇点糕们此前提到的免疫检查点“新秀”TIGIT，就参与了CD8+T细胞的耗竭[5]。
联合使用TIGIT抑制剂和PD-L1抑制剂，就成为了一种治疗新思路。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的CITYSCAPE研究，使用TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，治疗PD-L1阳性NSCLC取得了较好的初步结果。
其中对PD-L1 TPS≥50%患者亚组的探索性分析显示，Tiragolumab+阿替利珠单抗组和安慰剂+阿替利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）分别为未达到和4.11个月（HR=0.30），两组的ORR分别为66%和24%，联合治疗实现了好上加好[6]。
在PD-L1高表达亚组，疗效差异一目了然
（图片来源：ClinicalCareOptions.com）
“排除型”——设法打破屏障
说完炎症型肿瘤的进展，接下来就得讲讲免疫治疗的一大难题——排除型肿瘤了。从定义上来说，排除型肿瘤是指肿瘤间质有大量T细胞，但这些T细胞由于抑制性较强的微环境，无法穿透间质浸润肿瘤，就好像肿瘤外有着一圈“护城河”。
冲不进去就很麻烦
T细胞无法接近癌细胞，杀伤就无从谈起了。而从数量和种类上说，排除型肿瘤要比炎症型多得多[7]，这可能就解释了免疫治疗单独使用时，治疗很多实体癌症ORR都在10-20%的水平，疗效仍然有较大的局限性。
排除型肿瘤一般以TGF-β高表达、存在髓系炎症和肿瘤新生血管为微环境特征，虽然关于它们的“护城河”如何形成，T细胞难以浸润是被哪些机制所限制，目前还是众说纷纭，但已有很多研究提示了一些可能的线索。
就拿高表达的TGF-β来说，已有多篇登上《自然》的研究证实，它会抑制肿瘤微环境中CD8+T细胞、树突细胞、NK细胞等多种抗肿瘤免疫中关键性免疫细胞的活性，同时促进调节性T细胞的作用，从而使整个免疫微环境转向抑制性[8-9]。
比如在一项研究中，TGF-β就会抑制对抗癌有作用的2型免疫反应
（图片来源：Nature）
更要命的还是TGF-β对各种免疫细胞的影响，打压有益的，提拔有害的
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
2018年的一项研究显示，在阿替利珠单抗用于排除型肿瘤时，TGF-β在治疗后病情进展（PD）或疾病稳定（SD），即未达客观缓解的患者中表达更高[10]。因此TGF-β就成了治疗排除型肿瘤的热门位点，已有不少药物进入临床阶段[11]。
TGF-β在排除型肿瘤中的表达水平，与应答情况有明显关联
（图片来源：Nature）
例如今年10月份发表在《自然》上的一项研究，采用靶向CD4和TGF-β的双特异性抗体4T-Trap取得了较好的疗效，而且加上靶向VEGF的抗血管生成药物，还有望进一步提升效果。
4T-Trap+VEGF-Trap效果很强悍
（图片来源：Nature）
另一种同时靶向PD-L1和TGF-β的双特异性抗体Bintrafusp alfa（M7824），在早期临床试验中二线治疗PD-L1阳性NSCLC的ORR达到36%，治疗PD-L1高表达（CPS≥80%）的7例患者更是有6例实现缓解，中位PFS则达到15.2个月[12]。
目前Bintrafusp alfa已经进入临床III期试验阶段，而且试验还是头对头设计，Bintrafusp alfa将与帕博利珠单抗比拼一线治疗PD-L1高表达NSCLC的疗效，结果也值得高度关注。
“沙漠型”——如何突入围城
最后一种免疫表型，就是让肿瘤免疫学家们最为头疼的沙漠型肿瘤了。虽然和排除型肿瘤一样都是冷肿瘤，但沙漠型肿瘤连间质中都缺少T细胞和免疫细胞的浸润，是寸草不生、名副其实的“免疫沙漠”。
不用进了，直接投降……
小细胞肺癌（SCLC）、胶质母细胞瘤两大治疗难度极高的实体瘤，以及前列腺癌、激素受体阳性乳腺癌和一些儿童肿瘤，免疫微环境的沙漠型比例最高，其中只有SCLC的免疫+化疗一线治疗取得成功，但患者中位总生存期（OS）也只延长了2-3个月。
沙漠型肿瘤缺乏T细胞等免疫细胞的浸润，可能与多种机制有关，如T细胞无法致敏（T Cell Priming）、抗原提呈机制缺陷、癌细胞表面MHC-I类抗原表达水平低、肿瘤微环境的代谢特点对T细胞“不友好”、存在B7-H4等免疫抑制分子[13]。
比如奇点糕们此前介绍过，胰腺癌可以“我吃我自己”，通过自噬消除表面MHC-I类抗原，让免疫细胞失去目标，从而导致免疫治疗的耐药，MHC-I类抗原的缺失，也是SCLC等沙漠型肿瘤的重要免疫逃逸机制。
但癌细胞如果用这一招实现耐药，却会释放NK细胞的战斗力，因为MHC-I类分子也是NK细胞表面抑制性受体的配体，MHC-I类抗原减少就能让NK细胞松绑[14]。不过直接利用NK细胞抗癌的过继性细胞疗法等尝试，由于应用难度大，目前基本还在试验阶段，因此短期内还是要围绕着免疫检查点抑制剂做文章。
癌细胞缺少了MHC-I类抗原，就不能像正常细胞一样逃过NK细胞的杀伤
（图片来源：Nature Reviews Cancer）
比如2018年中科大团队的一项研究显示，此前提到的TIGIT同样参与了NK细胞的耗竭，抑制TIGIT不仅能增强NK细胞的抗癌能力，还能同时让更多的CD8+T细胞被激活，起到一箭双雕的作用，从而增强PD-L1抑制剂的疗效[15]。
因此在治疗SCLC的IMpower133研究阿替利珠单抗+化疗成功方案基础上，加用TIGIT抑制剂Tiragolumab进行联合一线治疗的临床III期SKYSCRAPER-02研究，也已经在2020年启动了，结果同样非常值得期待。
对三种免疫表型截然不同的肿瘤，多种免疫治疗进一步探索的尝试，正在经历临床研究的考验。即使是在NSCLC这种免疫治疗已经成功，带来治疗格局大变革的癌症中，也还有许多未解之谜需要破解。比如同样的免疫检查点，在自身免疫疾病与癌症当中可能作用截然相反，就非常值得去进一步探究原因。
自身免疫与癌症之间，或许也是“阴阳相生”
（图片来源：Cell Research）
免疫治疗能够成为当前抗癌的最大热点，正因它对癌症发生与抗癌，有着更宏观的理解。希望未来的各种新药新疗法，能够真正让人体免疫系统区分并清除各种自我和非我，“穷其道者，归处亦同”，相信每一种免疫治疗会殊途同归。
感谢“罗医肺凡”团队对本文写作的大力支持
参考资料：
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头图来源：弗雷德·哈钦森癌症研究所