POCl3氯化杂环羟基反应后处理探讨

三氯氧磷是杂环上羟基进行氯化的常用试剂，该类反应通常反应效果不错后处理简单，许多反应物在氯化反应完成后除去过量POCl3，将冷却反应液直接倒入冰水中，便可析出固体产物即可得到较纯净的产品（或盐酸盐）。但是在实验中还是常碰到些问题给反应的后处理带来不小的麻烦，例如：有些反应的产物是液体，有些产物是固体倒入冰水中却不能析出固体，但最让人头疼的问题莫过于氯代产物在后处理过程又回到羟基原料。本文就笔者遇到的几个相关项目来总结如何避免氯化物后处理时回到原料的心得体会，希望对大家有所帮助。

1.直接旋干，小极性有机溶剂洗涤

反应液直接减压蒸馏除去过量POCl3得到固体产物，然后用小极性有机溶剂洗涤即可，无需冰水后处理。该方法适用于蒸干反应液是固体产物的反应，如果该产品是中间体，可直接进行下一步反应，如果该产品是交货化合物，最好用短硅胶柱过滤一下。比如笔者就曾经遇到过下面一个化合物 （scheme 1），反应液直接蒸出POCl3，用MTBE洗涤数次，即达到交货要求。但是如果将此化合物倒入冰水中后处理，有部分产物立即转化为原料，给处理带来很大的麻烦。

2. 硅胶短柱快速纯化

该方法适用于产物是固体，但蒸干反应液后产品不是很好的固体的反应，这时用溶剂洗涤也很难纯化。可以直接对粗产物进行硅胶短柱快速纯化拿到交货产品。但是，我们发现直接纯化时有时收率很低,后处理必须用冰水处理。可以肯定的是，先过了一遍短硅胶柱后再用冰水处理，产物回到原料的几率大大变小。下面的一个例子（scheme 2）可以说明这种后处理。我们把该粗产物溶在溶剂中（如EtOAc等），先快速的过一个短硅胶柱，然后加入冰水，再用溶剂萃取，收率很高。

3. 酸性淬灭，混和溶剂萃取

对于反应液蒸干后倒入冰水中容易回到原料的产物，我们可以把粗产物倒入冰冷的稀盐酸中，有些杂环化合物虽然成盐，但是可以用溶剂直接萃取上来，这时我们就不用调节pH值直接进行萃取即可，或者调解pH值4-6萃取即可。除了用一般溶剂萃取外，这里推荐几种混合溶剂 （EtOAc/THF， DCM/THF），效果有时奇好。如（scheme 3）就是一个很好的例子。调节pH值5-6就可以用EtOAc/THF萃取，收率也很高。

4．低温调碱，弱碱析出（萃取）

对于一些产物是盐酸盐，非要调到碱性才能在水相析出或被萃取的产物，我们建议在低温（如0 oC）下慢慢用氨水调节pH 8-9，然后抽滤或用溶剂萃取。如下面两个例子 （scheme 4）。后处理过程：减压蒸发掉大部分三氯氧磷，再倾倒入冰水中，边搅拌边小心地用冷的氨水溶液调节pH值至8-9，调碱过程中逐渐有产物固体在溶液中析出。该处理过程要注意，pH值严格控制8-9，调碱要缓慢、均匀，温度最好控制在5 oC 以下，否则局部碱性过大或溶液温度稍高都将导致氯代产物又水解回到羟基原料。

最后提醒一下，用POCl3 做氯化反应，原料必须很干燥，用含水的原料做反应，原料一般很难反应完；而原料也尽可能纯度高一些，使产物纯化过程简单，尽量减少纯化过程给产物带来的不利影响。