【前沿】颅内ORR高达82%！FDA批准劳拉替尼一线治疗肺癌！
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驱动因子之一，在NSCLC患者中，有5%-7%的患者存在ALK突变。由于这一突变多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者，使用靶向药物之后较其他基因突变更加容易获得5年生存，ALK融合突变又被称为“钻石突变”。
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2021年3月3日，辉瑞（Pfizer）宣布美国FDA批准了劳拉替尼的补充新药申请（sNDA），将适应症扩展至包括间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。
此前，2018年11月，美国FDA批准劳拉替尼用于治疗既往接受ALK抑制剂治疗进展的ALK阳性转移性NSCLC患者。
劳拉替尼是一种第三代ALK抑制剂，专门用于抑制最常见的肿瘤突变以及并解决脑转移。在ALK阳性转移性NSCLC患者中，高达40%的患者在最初诊断时存在脑转移。
图注：美国PFIZER版劳拉替尼 100mg*30片
商品名：LORBRENA
通用名：Lorlatinib（劳拉替尼）
厂家：PFIZER（辉瑞）
靶点：ALK、ROS1
美国首次获批：2018年11月
中国首次获批：未获批
获批适应症：ALK阳性NSCLC
规格：100mg*30片
推荐剂量：每日一次，每次100mg
储存条件：储存于室温20℃至25℃
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该适应症的批准是基于一项随机、开放、平行的关键性III期临床试验CROWN研究，共纳入296例既往未接受治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，进行随机1:1分配接受劳拉替尼单药治疗（n=149）或克唑替尼单药治疗（n=147）。
研究的的主要终点是基于盲态独立中心审查（BICR）的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和BICR的肿瘤评估相关数据，包括客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）。对于基线时可测量的中枢神经系统（CNS）转移的患者，额外的结果测量是经BICR的ORR和DOR。
研究结果显示：经BICR评估，显示在既往未经治疗的患者人群中，与克唑替尼相比，劳拉替尼使进展或死亡风险降低72%（HR=0.28；95%，置信区间：0.19-0.41；p<0.0001）。
在试验中，评估了所有患者的中枢神经系统（CNS）受累情况。根据基线脑成像，在劳拉替尼组中有17例患者，在克唑替尼组中有13例患者存在可测量的脑转移。一项探索性分析显示，在这些患者中，由BICR评估的劳拉替尼组 VS 克唑替尼组的颅内客观缓解率（IC-ORR）为82% VS 23%；颅内反应持续时间（IC-DOR）≥12个月的患者比例为79% VS 0%。
图注：一线治疗ALK阳性肺癌靶向药物数据汇总
在接受劳拉替尼治疗的患者中，最常见的任何级别和3-4级实验室异常数据的不良反应（AEs）是水肿（56%）、体重变化（38%）、周围神经病变（35%）、高甘油三酯血症（22%）、认知能力（21%）、腹泻（21%）、呼吸困难（20%）。
在接受劳拉替尼治疗的患者中，34%的患者发生了严重的AEs；最常见的严重AEs为：肺炎（4.7%）、呼吸困难（2.7%）、呼吸衰竭（2.7%）、认知影响（2.0%）、发热（2.0%）。
在接受劳拉替尼治疗的患者中，有3.4%的患者发生了致命性AEs，包括肺炎（0.7%）、呼吸衰竭（0.7%）、急性心衰（0.7%）、肺栓塞（0.7%）、猝死（0.7%）。
图注：孟加拉Everest版劳拉替尼 100mg*30片
CROWN研究数据显示，劳拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌可以显著改善生存期，包括那些存在脑转移的患者。这项批准对这类患者来说是有意义的，因为现在有了一种非常有效的治疗选择，可以延迟这种典型的侵袭性疾病的进展。
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