在临床前研究中，希望之城的科学家通过基因工程改造了一种溶瘤病毒，使其进入肿瘤细胞，并迫使其在细胞表面表达CD19蛋白。然后，科学家们能够利用CD19定向的CAR-T细胞识别并攻击这些实体瘤。靶向实体肿瘤CD19 CAR - T细胞疗法已经获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗某些类型的血液恶性肿瘤，即B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。这项新的研究可能会扩大CD19 CAR - T细胞在治疗任何有潜在实体瘤患者中的应用。研究表明,溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法,可以将CAR-T细胞疗法进行战略性组合，以更有效的靶向实体肿瘤。此外，这个治疗平台解决了实体瘤难以用免疫疗法治疗的两个主要挑战：一些有限的，已经确定的实体肿瘤靶点，T细胞可以用CARs重新定向。再有，实体肿瘤被一堵砖墙包围着，即所谓的免疫抑制肿瘤微环境。当CAR -T细胞试图进入肿瘤，存活下来并杀死癌细胞时，由于这种屏障，它无法有效地发挥作用。而这种用于癌症治疗的溶瘤病毒能够突破这一障碍。它进入癌细胞，利用细胞自身的机制自我复制，并使癌细胞表达一种截短形式的众所周知的CAR - T细胞靶点，CD19。早期研究发现研究人员首先在 Fong博士的实验室中创造了一种溶瘤病毒(OV19t)，进入肿瘤细胞并开始产生截短的CD19 (CD19t)。他们在三阴性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌以及脑肿瘤细胞中成功地做到了这一点。然后，CD19 CAR - T细胞与OV19t在体外结合，在小鼠中进行治疗研究。研究人员有几个关键发现。当用病毒感染肿瘤细胞时，观察到可能起作用的第一个信号。CD19t在肿瘤细胞表达时间要比病毒杀死他们的速度早得多,这给研究人员提供了一个被CD19 CAR-T细胞靶向的机会。两者结合具有强大的协同效应。研究人员还表明，已经用溶瘤病毒和CAR - T细胞联合治疗的小鼠表现出长期的抗肿瘤免疫保护作用。免疫系统对肿瘤产生了记忆反应，一旦消灭了肿瘤，经过最初的联合治疗之后，小鼠就能避免肿瘤复发。实体瘤通常是“免疫寒冷”的，这意味着它们对利用人体自身免疫系统对抗癌症的疗法通常没有反应。引入病毒逆转了肿瘤恶劣的微环境，使其更容易接受CAR - T细胞疗法。“我们现在正在设计一项临床试验，在患者中测试这种组合，”Priceman博士说。该试验首先测试OV19t在实体瘤患者中的安全性，然后依次测试溶瘤病毒和CAR - T细胞疗法。该试验预计于2022年开始。参考资料：Park AK, Fong Y, Kim SI, et al: Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors. Sci Transl Med 12:eaaz1863, 2020.
