安罗替尼有望用于治疗RAS/BRAF野生型mCRC

3期ALTER0703试验（NCT02332499）显示，安罗替尼（anlotinib，AL3818）治疗中国难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者的无进展生存期（PFS）优于安慰剂。2021年ASCO胃肠道癌症研讨会上报告了该结果。

早期试验数据

在mCRC治疗模式中，抗血管生成疗法被认为是标准疗法。但是，没有几个后线疗法。一个31名患者队列的初步数据表明，安罗替尼单药治疗可能是一个不错的选择。该药之前达到的客观缓解率（ORR）为6.45%（95%CI，0.8%-21.4%），其中部分缓解（PR）为6.45%，疾病稳定（SD）为83.87%，疾病控制率（DCR）为90.32%（95%CI，74.2%-98.0%）。该早期研究的生存数据显示：中位PFS为5.62个月（95%CI，3.80-7.32），中位总生存期（OS）为9.33个月（95%CI，8.46-10.21）。

ALTER0703试验

为了进一步探索安罗替尼的抗肿瘤疗效以及安全性，ALTER0703试验包含了mCRC三线及以上用药，用于治疗接受过2种或更多既往化疗的患者。招募的患者年龄在18岁或以上，ECOG表现得分为0或1，有足够的骨髓、肾、肝功能。

按2:1随机分组，282名患者接受了多靶点激酶抑制剂安罗替尼的治疗，每3周服用一次，每天12mg，并联合最佳支持治疗（BSC）。另外137名患者接受了相匹配的安慰剂治疗联合BSC。治疗一直持续到疾病进展或无法忍受的毒性。

试验的主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR、DCR、安全性和生活质量（QoL）。

患者构成

在安罗替尼组中，基线检查时确定的中位年龄为57.5岁（范围49.0-64.0），其中75.5%的患者年龄在65岁以下。相比之下，安慰剂组的中位年龄为55.0岁（范围为48.0-63.0岁），其中81.0%年龄在65岁以下。实验组和对照组的大部分患者为男性，分别占62.8%和66.4%。安罗替尼组ECOG表现状态为1的患者少于安慰剂组，分别为69.9%和76.6%。基线检查时，安罗替尼组与安慰剂组的主要发病部位分别为结肠50.4%与40.2%，直肠45.7%与56.9%，结肠和直肠3.9%与2.9%。基线检查时，安罗替尼组与安慰剂组观察到的RAS或BRAF状态为野生型分别为36.5%和33.6%；突变型分别为45.4%和41.6%；未知型分别为18.1%和24.8%。

基线检查时，安罗替尼组与安慰剂组观察到肝转移的患者分别为76.6%和70.1%。两组从确诊到转移少于18个月的患者分别为83.7%和82.5%，而从确诊到转移为18个月或更长的患者分别为16.3%和17.5%。

关于先前治疗，安罗替尼组与安慰剂组接受过抗血管内皮生长因子治疗的患者分别为30.5%和31.4%。两组接受过手术治疗的患者分别为89%和88.3%。最后，两组接受过放疗的患者分别为35.5%和39.4%。

试验结果

主要终点的评估显示，中位OS未达到显著性要求。然而，安罗替尼组的中位OS为8.57个月（95%CI，7.82-9.72），而安慰剂组为7.16个月（95%CI，6.24-8.80）（HR，1.02；95%CI，0.82-1.27；P=.87）。亚组分析显示，在RAS/BRAF野生型疾病患者中，安罗替尼具有OS益处。在这个亚组中，安罗替尼的中位OS为11.0个月（95%CI，8.6-14.1），而安慰剂仅为6.7个月（95%CI，3.5-11.1）。

次要终点评估显示安罗替尼组的中位PFS为4.14个月（95%CI，3.38-4.50），安慰剂组为1.45个月（95%CI，1.41-1.51）（HR，0.34；95%CI，0.27-0.43；P<.0001）。

在治疗反应方面，安罗替尼组的ORR为4.26%（95%CI，2.2-7.3%），PR为4.26%，SD为71.63%，疾病进展（PD）为16.67%。值得注意的是，安罗替尼组中有7.45%的患者反应不可评估。总的来说，该组的DCR为75.9%（95%CI，70.5%-80.8%）。相比之下，安慰剂组的ORR仅为0.73%（95%CI，0-4.0%）。安罗替尼组和安慰剂组ORR差异的优势比（OR）为0.165（95%CI，0.021-1.286；P=.069）。安慰剂组有1例PR，其余患者仅达到SD（29.92%）或出现PD（53.28%）。安慰剂组有16.06%的患者反应数据不可评估。与安罗替尼组相比，安慰剂组患者的DCR为30.7%（95%CI，23.1%-39.1%），显示出显著差异（OR，0.140；95%CI，0.089-0.221；P<.0001）。

安全性

中国医学科学院肿瘤医院和北京协和医学院的Yihebali Chi博士领导的研究人员表示，试验中未观察到意料之外的不良事件（AE）。安罗替尼组和安慰剂组的AE发生率分别为99.7%和95.6%。此外，两组3级或以上AE的发生率分别为66.7%和35.8%。两组治疗相关AE的发生率分别为97.5%和86.1%；3级或以上治疗相关AE的发生率分别为52.5%和19.7%。此外，两组治疗相关的严重AE发生率分别为12.4%和7.3%。

高血压是观察到的最常见不良事件。气胸是最常见的治疗相关严重不良事件，共有4例患者发生。

试验结论

ALTER0703试验的结果表明，RAS或BRAF野生型mCRC患者在接受安罗替尼治疗后可能会出现更长的生存期，尽管需要进一步的研究来证实安罗替尼在该患者群体中的潜力。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/anlotinib-shows-promise-as-therapy-for-patients-with-mcrc-and-wild-type-ras-braf