柳叶刀：新冠病毒感染是否会垂直传染给胎儿和新生儿
“通过研究9名孕妇的案例，未发现妊娠后期垂直传染的证据。”
编译：步摇
文章来自于《柳叶刀》2月12号发布的文章。
概要：之前对2019年新型冠状病毒病（COVID-19）引起的肺炎爆发的研究是基于一般人群的数据信息，而患有COVID-19肺炎的孕妇的可用数据有限。本研究旨在评估妊娠期COVID-19的临床特征以及宫腔内垂直传染COVID-19的潜力。
该研究采用的方法是，回顾分析了9名孕妇是在实验室已确认的COVID-19肺炎（即，孕妇咽拭子样本中、实验室结果和胸部CT扫描中检出的严重急性呼吸综合征冠状病毒[SARS-CoV-2]为阳性）的临床记录），于2020年1月20日至1月31日在武汉大学中南医院收治。通过检测羊水，脐带血和脐带血中SARS-CoV-2的存在来评估宫内垂直传染的证据。新生儿咽拭子样本。第一次哺乳后，还从患者身上收集母乳样品并进行测试。
研究发现，所有九名患者在妊娠晚期均进行了剖腹产。七名患者发烧。还观察到其他症状，包括咳嗽（9例患者中的4例），肌痛（3例），嗓子痛（2例）和不适（2例）。在两个案例中监测了胎儿窘迫。 9名患者中有5名患有淋巴细胞减少症（每L <1·0×10⁹细胞）。 3例患者转氨酶浓度升高。
截至2020年2月4日，没有患者出现严重的COVID-19肺炎或死亡。记录了9例活产。在新生婴儿中未观察到新生儿窒息。所有九个活产儿的1分钟Apgar得分为8–9，5分钟Apgar得分为9-10。对来自六名患者的羊水，脐带血，新生儿咽拭子和母乳样本进行了SARS-CoV-2检测，所有样本均对该病毒呈阴性。
孕妇中COVID-19肺炎的临床特征与发生COVID-19肺炎的非妊娠成年患者的报道相似。 从这一小组病例中发现的结果表明，目前尚无证据表明妊娠晚期发生COVID-19肺炎的妇女由垂直传染引起的宫内感染。
正文：由2019年新型冠状病毒病（COVID-19）引起的肺炎是一种高度传染性疾病，世卫组织已宣布其持续爆发为全球公共卫生紧急事件.武汉首次报告了COVID-19肺炎。于2019年12月在中国湖北省爆发，随后在湖北省及全国其他地方爆发.黄氏及其同事在《柳叶刀》上的一项研究报道了流行病学，临床，实验室和放射学特征，实验室确诊的COVID-19肺炎患者的治疗以及临床结局。然而，黄和同事的报告主要针对未怀孕的成年人。孕妇中COVID-19肺炎的临床特征和垂直传染潜能尚不清楚。需要立即解决的紧迫问题包括，患有COVID-19肺炎的孕妇是否会与未怀孕的成年人形成明显的症状，已确认COVID-19肺炎的孕妇是否更容易死于感染或早产以及COVID-19是否可以垂直传染并给胎儿和新生儿带来风险。
这些问题的答案对于制定COVID-19感染孕妇的产科治疗原则至关重要。因此，为促进在中国乃至全球范围内预防和控制儿童和孕妇COVID-19肺炎的努力，我们回顾性收集并分析了来自中南医院中南医院确诊为COVID-19感染的孕妇的详细临床数据。在这项研究中，我们介绍了确诊为COVID-19肺炎的孕妇的临床特征，并研究了COVID-19的垂直传染潜力。
这项研究的附加值
我们回顾性检查了9例经实验室确认的COVID-19肺炎的孕妇的临床记录，实验室检查结果和胸部CT扫描。通过测试九位患者中六位的羊水，脐带血，母乳和新生儿咽拭子样本中是否存在严重的急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-2），来评估垂直传染的证据。所有九名妇女均在孕晚期。七人发烧无寒。其他症状包括咳嗽（9例患者中的4例），肌痛（3例），喉咙痛（2例）和不适（2例）。两例发生胎儿窘迫。 9名患者中有5名患有淋巴细胞减少症（每L <1·0×10⁹细胞）。 3例患者转氨酶浓度升高。没有患者出现严重的COVID-19肺炎或死亡。记录了九个生命。没有观察到严重的新生儿窒息。所有九个活产儿的1分钟Apgar得分为8-10，而5分钟Apgar得分为9-10。对9例患者中6例的羊水，脐带血，新生儿咽拭子和母乳样本进行了SARS-CoV-2检测，所有结果均为阴性。
所有可用证据的含义
孕妇中COVID-19肺炎的临床特征与未怀孕的成人COVID-19肺炎患者相似。根据这一小部分患者的数据，目前尚无妊娠中期妊娠COVID-19肺炎孕妇的垂直传染证据。
方法
研究设计和患者：我们对2020年1月20日至2020年1月31日在武汉大学中南医院收治的9例COVID-19肺炎孕妇的病历进行了回顾性研究。COVID-19肺炎的诊断基于新的冠状病毒性肺炎预防和由中国国家卫生委员会出版控制计划（第四版）。所有9名COVID-19肺炎孕妇均通过定量RT-PCR（qRT-PCR）检测为严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-2）阳性）来自呼吸道的样本。该研究得到武汉大学中南医院医学伦理委员会的审查和批准（批准文号2020004）。从每位登记患者获得书面知情同意书。
数据采集
我们回顾了所有9名孕妇的临床记录，实验室检查结果和胸部CT扫描。获得了所有信息，并使用定制的数据收集表进行整理。两名研究调查员（JG和XY）独立审查了数据收集表以验证数据准确性。
遵循WHO的qRT-PCR指南，按照中国疾病预防控制中心（CDC）推荐的试剂盒（BioGerm，中国上海）收集孕妇的咽拭子样品，并进行SARS-CoV-2的检测。全部样品在武汉大学基础医学院中南医院检验科和病毒学国家重点实验室/医学病毒学研究所同时处理。确诊的COVID-19感染确诊病例定义为两个实验室的检测结果均为阳性的病例。
在分娩时通过直接注射器抽吸获得了COVID-19肺炎患者的羊水样品。分娩后立即在手术室收集脐带血和新生儿咽拭子样本。此外，首次哺乳后收集了COVID-19肺炎患者的母乳样品。通过测试这些临床样品中SARS-CoV-2的存在来评估垂直传染的证据。在六例病例（患者2、4-6、8和9）中，样本采集成功。在三例样本采集失败的患者中，剖宫产后诊断为患者1，因此未获得样本。患者3和7在夜间进行了剖腹产，因此无法立即收集样本。所有样品均在武汉大学基础医学学院病毒学国家重点实验室/医学病毒学研究所进行进一步测试。样品的收集，处理和实验室测试均符合WHO的指南。如上所述，所有样品均通过带有CDC推荐试剂盒的qRT-PCR对SARS-CoV-2进行了测试。通过使用设计的引物的巢式RT-PCR证实了测试结果。对于巢式RT-PCR分析，使用TRIzol LS试剂（美国加利福尼亚州卡尔斯巴德市的Invitrogen公司）从样品中提取总RNA，然后使用一步式RT-PCR试剂盒（TaKaRa公司，大连）进行逆转录，中国）。根据武汉-Hu-1（MN908947）的序列设计引物。用引物5'-CTCAGGACTTGTTCTTACCTT-3'和5'-CAAGTGCACAGTCTAC-AGC-3'扩增部分S片段序列（nt21730-22458）。
结果
九名孕妇均处于妊娠晚期，均进行了剖腹产。 所有患者都有流行病学史，接触过COVID-19。患者的年龄范围为26-40岁，入院时的孕周范围为36周至39周加4天。没有患者患有基础疾病，例如糖尿病，慢性高血压或心血管疾病。然而，一名患者自第27个孕周起患有妊娠高血压，而另一名患者在第31个孕周出现先兆子痫。这两名患者在怀孕期间均处于稳定状态。此外，还发现一名患者入院时感染了流感病毒。
9例患者中有7例发烧无畏寒，但无一例发高烧（体温> 39°C）。患者的体温在36·5–38·8°C范围内波动。剖腹产前体温正常的两名患者均产后发烧（范围37·8–39·3°C）。还观察到了上呼吸道感染的其他症状：四名患者咳嗽，三名患有肌痛，两名报告喉咙痛，两名表示不适。另外，一名患者表现出明显的胃肠道症状。另一例患者有呼吸急促和先兆子痫。
然而，截至2020年2月4日，这9例患者中没有一例出现严重的肺炎，需要机械通气或死于COVID-19肺炎。COVID-19感染发作后出现的妊娠并发症包括胎儿窘迫（9例中有2例）患者）和胎膜早破（九分之二）。
所有患者均接受了氧气支持（鼻插管）和经验性抗生素治疗。 6例患者接受了抗病毒治疗。
实验室测试的数据显示，在9名COVID-19肺炎孕妇中，有5名患有淋巴细胞减少症（每升<1·0×10⁹细胞）。 6名患者的C反应蛋白浓度升高（>10 mg / L）。 3个患者的丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶浓度升高，其中1个ALT达到2093 U / L，AST达到1263 U / L。此外，有7名患者的白细胞计数正常，没有患者的白细胞计数低于正常范围。所有9例患者均进行了胸部CT扫描。八名患者表现出胸部CT图像的典型发现-肺部出现多个斑片状玻璃阴影。
记录了九个生命。 没有观察到胎儿死亡，新生儿死亡或新生儿窒息。 四名患者有早产，但均超过妊娠36周。孕36周+2天的4名早产儿中有2名出生体重低于2500g。新生儿4的体重为1880克，妊娠合并子痫前期。新生儿7的出生体重为2460 g。所有九个活产儿的1分钟Apgar得分为8–9，5分钟Apgar得分为9-10。新生儿1在出生当天的心肌酶有轻度升高（肌红蛋白170·8 ng / mL，肌酸激酶-心肌谱带8·5 ng / mL），但没有任何临床症状。
从六名患者收集的羊水，脐带血，新生儿咽拭子和母乳样本中测试了SARS-CoV-2的存在。CDC推荐的试剂盒和我们内部的嵌套式RT-PCR分析均未在这些样品中检测到SARS-CoV-2。
讨论
我们报告了来自实验室确诊的COVID-19肺炎的9名孕妇的临床数据。如之前报道，这些COVID-19感染患者在怀孕期间的临床特征与未怀孕的成年人COVID-19感染相似，截至2020年2月4日，九名患者中没有一名患有严重的肺炎或死亡。值得注意的是，根据我们在这9例患者中的发现，目前尚无证据表明妊娠晚期三个月出现COVID-19肺炎可能导致新生儿发生严重不良后果并可能导致胎儿感染通过子宫内垂直传染。
孕妇特别易患呼吸道病原体和严重的肺炎，因为它们处于免疫抑制状态，并且怀孕期间的生理适应性变化（例如，横diaphragm膜升高，耗氧量增加和呼吸道粘膜浮肿）会使他们不耐缺氧。例如，1918年的流感大流行导致总人口的死亡率为2·6％，但孕妇的死亡率为37％。据报道，孕妇因2009年H1N1大流行性流感病毒感染而并发症的风险增加，而且入院的可能性是普通人群的四倍以上（相对危险度4·3 [95％CI 2·3-7·8]）王及其同事还报告说，大约50％的孕妇患有严重急性呼吸系统综合症的妇女被送入重症监护病房，大约33％的严重急性呼吸系统综合症孕妇需要机械通气，并且这些妇女的死亡率高达25％。在本研究中，我们从2020年1月20日至1月31日的11天内治疗了9名COVID-19肺炎孕妇。考虑到SARS-CoV-2与SARS的序列相似性高达85％[11,12,13,13]。 尽管我们的患者均未出现严重肺炎或死于COVID-19感染，但我们应警惕孕妇的病程和COVID-19肺炎的预后可能与SARS趋势相同。但是，我们的观察是基于少数病例，并且从发病到分娩的时间很短。
根据我们的研究，最近报道的患有COVID-19肺炎的孕妇表现出与未怀孕的成年患者类似的临床特征。这些妇女在COVID-19肺炎发作时的15种常见症状包括发烧和咳嗽，而较少见的症状是肌痛，全身不适，喉咙痛，腹泻和呼吸急促。实验室测试表明，淋巴细胞减少症也很可能发生。另外，ALT或AST的浓度升高可能是临床表现之一。但是，在所有患者中均未出现这些症状，对于COVID-19肺炎的孕妇也没有特定的症状。
相比之下，胸部CT可能具有较高的诊断价值，因为它具有典型的病毒感染图像，准确性高，假阴性率低和时间效率高。因此，我们建议，除了使用核酸检测作为诊断COVID-19肺炎的金标准之外，还应进行相关的临床检查，包括血细胞计数和胸部CT以及对患者的病史，流行病学暴露进行综合评估和症状。
在这项研究中，所有九名孕妇均进行了剖腹产。剖宫产的适应症包括严重先兆子痫，剖腹史和胎儿窘迫。重要的是，对进行剖腹产的另一个原因是不确定的通过阴道分娩进行产程内母婴传染的风险。
九名患者中有四名有早产。但是，早产的原因与COVID-19肺炎无关：1例患有严重先兆子痫，1例有两个死产史，1例有两个剖腹产和不规则收缩的病史。其中一名曾发生胎膜早破约12小时，并怀疑是子宫内感染。此外，我们研究中的一个新生儿在妊娠36周加上2天时的出生体重为1880 g，该病例并发先兆子痫。此外，该患者从COVID-19肺炎发作到入院的时间仅为3天。因此，我们认为胎儿宫内生长受限更可能是先兆子痫相关的症状。
重要的是，所有9个新生儿的1分钟Apgar得分为8–9，5分钟Apgar得分为9-10。一名婴儿在出生当天的心肌酶有轻度增加，但没有任何临床症状。没有一个新生儿需要特殊的儿科治疗。
这项研究的主要重点是调查宫腔内传染COVID-19感染的可能性。我们选择在出生时测试羊水，脐带血和新生儿咽拭子样本，以确定宫内胎儿感染的可能性。值得注意的是，我们研究中测试的所有样本均在剖腹产时在手术室中收集，从而确保样本没有受到污染，并最能代表胎儿的子宫内状况。我们的结果表明，上述所有样本中的SARS-CoV-2均为阴性，这表明在怀孕后期未发生因COVID-19感染而引起的宫内胎儿感染。我们的发现与在SARS中观察到的结果一致，SARS与SARS-CoV-2具有相似的序列。先前的研究表明，在怀孕期间发生SARS感染的母亲所生婴儿中，没有未产期SARS感染的证据。
但是，我们观察到的没有子宫内垂直传染引起的胎儿感染可能受到我们小样本量和COVID-19感染开始时妊娠阶段的影响。该研究中的所有患者均在其妊娠中期入选，因此我们无法确定妊娠早期或中期子宫内垂直传染的可能性。例如，头三个月的风疹感染可通过子宫内感染影响超过50％的胎儿，而到第二个月末，其发病率降低了一半。
我们没有收集阴道粘膜样本或产道脱落的样本，这使我们无法分析在阴道分娩过程中是否可以传染COVID-19。但是，值得注意的是，我们的结果表明，来自感染COVID-19的母亲的母乳样品似乎不含SARS-CoV-2。
2020年2月6日，一名COVID-19肺炎孕妇的新生儿在出生后36小时检测出SARS-CoV-2感染呈阳性。尽管当时尚无此病例的许多重要临床细节在撰写本报告时，有合理的理由担心COVID-19可能会在子宫内感染。据报道，该孕妇发烧8小时，根据其入院前的典型胸部CT图像被怀疑患有COVID-19肺炎。随后进行了紧急剖腹产，随后确认为COVID-19肺炎。此外，在出生后约30小时收集了新生儿的咽拭子样本，因此没有提供子宫内感染的直接证据。此外，未对子宫内组织样品（如羊水，脐带血或胎盘）进行直接测试以确认新生儿的COVID-19感染是由于子宫内传染所致。因此，我们无法断定在这种特殊情况下是否发生了宫内COVID-19感染。但是，这例新生儿感染病例表明，我们应该特别注意防止感染COVID-19肺炎的母亲所生的新生儿。
这项研究受到样本量少和回顾性方法的限制。解释调查结果时应考虑几个注意事项。首先，所有入选患者均在孕晚期。 COVID-19感染对孕妇妊娠中期或中期的影响尚待阐明。其次，阴道分娩是否会增加母婴分娩传染的风险，以及子宫收缩是否会增加病毒上升的可能性，有待进一步研究。第三，未评估孕妇的感染风险以及分娩时间或方式对妊娠结局的影响。第四，COVID-19是否会损害胎盘，这是垂直传染的重要环节，也需要进一步研究。为了确定暴露于SARS-CoV-2的母亲和婴儿的安全和健康，有必要对这些问题进行进一步的调查，并对COVID-19感染的孕妇以及新生儿进行后续研究。
总之，孕妇患有COVID-19肺炎的症状多种多样，主要症状为发烧和咳嗽。我们没有发现妊娠后期垂直传染的证据。考虑到这种持续的全球公共卫生突发事件的重要性，尽管我们的结论受到样本量的限制，但我们认为此处报道的发现对于理解孕妇COVID-19感染的临床特征和垂直传染潜力非常重要。
Clinical characteristics and intrauterine vertical transmissionpotential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective reviewof medical records
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30360-3/fulltext