病例丨罕见他汀副作用，停药也不缓解！
他汀类药物是现代医学中最常用的处方药之一，已确认对心血管疾病的一级和二级预防有效。此药存在一些肌肉毒性相关副作用，但多数为自限性，停用药物后毒副作用可以缓解。然而他汀类药物还有一种鲜为人知且较为严重的并发症，即抗HMGCR肌病。
与他汀的其他副作用不同，抗HMGCR肌病在停药后也不缓解。此病常出现在长期服用他汀类药物者中，往往需要长期的免疫抑制治疗，常在治疗药物剂量逐渐减少或停止时复发。因此，及时诊断非常关键。
病例介绍
患者女，54岁，既往史中有胰岛素依赖性2型糖尿病、高血压和高脂血症病史。患者的药物治疗方案包括每日注射甘精胰岛素，服用赖诺普利和阿托伐他汀。患者已连续5年每天服用40 mg阿托伐他汀，没有任何副作用。初次就诊时有间歇性的肌肉无力，症状在就诊前一个月就已经出现。
体格检查有四肢近端中度肌无力，双下肢更明显，其他无显著异常。实验室检测结果显示，血清肌酸激酶（CK）11189 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）287 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）164 U/L。怀疑患者因他汀类药物引起的横纹肌溶解症而入院。入院后停止服用阿托伐他汀，并给予输液治疗，以防止急性肾损伤。患者血清CK仍然保持稳定，没有下降，于是给患者进行进一步诊断评估。
患者血清醛缩酶升高，71.4 U/L。进行实验室检查确定转氨酶升高的病因，包括肝炎血清学，铜蓝蛋白，抗平滑肌抗体，和 α1-抗胰蛋白酶等检查结果均呈阴性。使用磁共振成像短时间反转恢复序列（STIR）技术对患者下肢进行成像显示，右股直肌T2和STIR信号增加最明显（图1）。怀疑有炎症性肌病，检测抗HMGCR滴度，呈强阳性，为109 U ，诊断为抗HMGCR肌病。随后进行了肌肉活检以确定诊断，肌肉活检改变为罕见的、散在的肌纤维坏死，有人类白细胞抗原（HLA）-I类免疫组化染色增强，此改变符合抗HMGCR肌病。
图1：STIR 冠状位（a）和轴位（b）显示：右股直肌水肿（箭头，高信号区），提示肌炎。
患者随后开始口服强的松，1 mg/kg/d。血清肌酸激酶迅速下降，开始治疗后3天降为1760 U/L。其后继续下降，一个月后降至626 U/L。强的松逐渐减量为每天5 mg，经过8个月的类固醇治疗，患者的血清CK恢复正常。停止口服强的松，停用三个月后，血清CK保持在123 U/L的正常范围内。在整个临床过程中，患者能完全独立行走，没有任何明显的运动障碍。患者现在停用了所有的免疫抑制剂，情况良好。
讨论
自20世纪70年代发现他汀类药物以来，他汀类药物已成为降低患者心血管疾病风险的首选药物。一般来说，他汀类药物有很好的安全性，并且证明有效，几乎没有严重的副作用，多数副作用都和肌肉有关。最常见的是肌痛，据估计9%~20%的患者会出现此种症状，症状通常发生在开始治疗或增加剂量治疗的第一个月内。
总的来讲，自身免疫性肌病是一种罕见的疾病，发生率在9~14/10万。其中抗HMGCR肌病占比不到10%。抗HMGCR肌病的典型特征是近端肌无力伴血清CK水平升高。几乎90%的抗HMGCR肌病患者使用过他汀类药物。抗HMGCR肌病经常发生在服用多年他汀类药物无并发症的患者，甚至停止服用他汀类药物多年后出现。
抗HMGCR肌病的诊断标准包括：近端肌肉无力、显著的血清CK水平升高，肌病肌电图，肌肉活检符合坏死性肌病改变。近端肌无力通常是患者最早的主诉，通过体检可以确定。磁共振成像可作为判断肌炎的有用工具，特别是使用STIR 技术。肌肉活检可以帮助提供明确的诊断，但由于其为有创检查，故考虑无法明确诊断时采用。
欧洲神经肌肉中心关于治疗抗HMGCR肌病的共识是，首先静脉注射和/或口服类固醇，剂量为1 mg/kg/天的强的松或类似物。建议患者在治疗1个月内过渡使用类固醇激发剂。可供选择的药物包括甲氨蝶呤和利妥昔单抗，或者采用单一静脉注射免疫球蛋白治疗严重或顽固病例。
结论