【综述】社区获得性肺炎经验性抗感染治疗的临床微生物思维
2021年7月6日 星期二
作者：郑旭婷 陈佰义
单位：中国医科大学附属第一医院感染病科
引用本文: 郑旭婷, 陈佰义. 社区获得性肺炎经验性抗感染治疗的临床微生物思维 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(6) : 588-591. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20201019-01051.
摘要
社区获得性肺炎（CAP）是一种社区发生的重要急性感染病，早期充分治疗可以改善预后。临床抗感染实践必须要培养临床微生物思维，即对病原体及其耐药性的评估。指南推荐的两种方案为CAP治疗的多样化提供了可能，抗菌药物选择的多样化是遏制耐药发生发展的关键之所在。本文从CAP主要病原体及耐药性的流行病学与个体化评、CAP经验性治疗中两个方案的临床实践以及病情严重程度对选择治疗方案的影响三方面展开阐述具有临床微生物思维的经验性抗感染治疗可以最大程度减少CAP中过度的抗感染治疗。
一、CAP主要病原体及耐药性的流行病学与个体化评估
众所周知，导致CAP的病原体众多，包括革兰阳性细菌（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌）、革兰阴性细菌（如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌）以及非典型病原体。我国的CAP的流行病学也同样显示出病原体的多样性［2］。 1. 肺炎链球菌：Woodhead［3］于2002年发表的一项共纳入了41项关于欧洲国家CAP病因的前瞻性研究结果表明，无论病情轻重，肺炎链球菌都占有重要的地位，肺炎链球菌肺炎可表现为症状轻微的社区获得性感染，也可表现为危及生命的疾病，甚至需要气管插管、重症监护、生命支持。因此，CAP的经验性治疗中肺炎链球菌是必须要重视的病原体。2009—2010年社区获得性呼吸道感染病原体监测（CARTIPS）研究报告［2］显示，中国大陆地区口服青霉素（非脑膜炎折点）不敏感肺炎链球菌（PNSP）占10.8%，其中青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）仅占2%，以阿奇霉素为代表的新大环内酯类则表现出高达88.8%的体外耐药率。PRSP的危险因素包括过去3个月抗生素暴露、近期住院、两极年龄、接触托儿所儿童等。值得注意的是，肺炎链球菌一旦对青霉素不敏感，则预示着与β-内酰胺类抗菌药物发生明显的交叉耐药。赵春江等［4］研究发现，PNSP对头孢呋辛、头孢克洛耐药率分别达到了69.9%和88%，甚至对头孢曲松耐药率也高达23.6%；对阿奇霉素和克林霉素的耐药率分别为98.1%和96.8%；而氟喹诺酮类药物（如莫西沙星和左氧氟沙星）都对肺炎链球菌保持了良好的敏感性，敏感率分别为97.2%和98.6%。肺炎链球菌肺炎的临床表现并没有显著不同于其他病原体引起的肺炎，可表现为突发咳嗽、呼吸困难、发热、寒战、关节酸痛、胸痛等。咳嗽最初可为非脓性痰，随后进展为脓痰，可带血丝。老年患者的表现可不典型，如仅有认知障碍或神志改变、周身不适，而没有咳嗽或发热，在这样的病例中须充分考虑到肺炎链球菌的可能性。肺炎链球菌肺炎的典型影像学表现是肺叶或肺段的实变，但在部分病例中可表现为斑片影；30%病例中有大于一个肺叶受累；肺部实变可合并胸腔积液或积脓。 2. 金黄色葡萄球菌：在CAP的致病菌中，金黄色葡萄球菌占有一定地位，特别是重症CAP。金黄色葡萄球菌引起的肺炎往往发生在有限的临床背景下，首先金黄色葡萄球菌是引起新生儿、婴儿重症肺炎的原因之一，表现为呼吸短促、发热，影像学可表现为多发的粗糙的薄壁空洞，易并发气胸和脓胸；在成人中，医院获得性金黄色葡萄球菌肺炎常发生于ICU的气管插管患者，可出现发热、呼吸窘迫、咳脓痰；另外，临床实践中金黄色葡萄球菌导致的CAP多发生在先期流感的基础上，患者可出现发热、咳血性痰，表现为坏死性肺炎。对于金黄色葡萄球菌，评估其是否对甲氧西林耐药需要审慎。关于社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）的概念最早提出于20世纪80年代，导致有身体接触的密集人群的皮肤和皮肤软组织感染（SSTI）。2000年左右开始有CA-MRSA导致CAP的报道。美国12家急诊科进行的CAP的研究结果显示［5］，MRSA-CAP占所有CAP的2.4%，占ICU-CAP的 5%。由此可以看出，尽管MRSA并非CAP的主要病因，但MRSA可导致重症CAP。美国感染病学会（IDSA）推荐以下情况的CAP需经验性覆盖MRSA［6］，包括病情危重需要入住ICU、影像学显示坏死或空腔浸润以及出现脓胸，但同时也指出，如果合格的呼吸道分泌物培养无MRSA生长则停止经验性治疗。中国目前尚无针对MRSA-CAP的流行病学研究，但Zhao等［7］发表的一项针对SSTI的前瞻性队列研究结果显示，在纳入的501例SSTI患者中仅分离出5株CA-MRSA，分离率为3%（5/164）。可见不同国家CA-MRSA的流行病学情况明显不同。虽然我国CAP中MRSA不是常见原因，但仍需高度警惕。一项回顾性研究结果［8］表明，过去30 d内曾使用抗生素治疗、过去1年内曾发生MRSA感染或定植以及肺炎严重程度指数（PSI）评分≥120是非院内肺炎发生MRSA感染的危险因素。 3. 革兰阴性细菌：流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌占有一定地位，特别是对于吸烟者和慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）患者，二者主要是通过产生青霉素酶对普通青霉素耐药，流感嗜血杆菌产酶率15%~20%，而卡他莫拉菌产酶率高达90%。除普通青霉素外，常用的头孢菌素、大环内酯以及氟喹诺酮都能有效覆盖。在CAP经验治疗中，评估肺炎克雷伯杆菌及其耐药风险十分重要。一项有中国参加的基于临床的CAP的研究结果［9］表明，在纳入的912例CAP中，革兰阴性杆菌占10.1%，主要是肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。关于细菌耐药性评估，我们强烈建议参照以疾病为出发点的相关研究。2006年一项在亚洲12个国家进行的有关CAP的病原体及其敏感性的研究结果［10］显示，肺炎克雷伯杆菌占9.7%，产ESBL者为13%，远远低于以腹腔感染为出发点的研究的结论。当临床上出现以下几个情况时需要考虑CAP患者有革兰阴性杆菌感染的风险甚至耐药的风险，诸如近期抗生素暴露史、高龄、误吸、入住医疗机构以及基础心肺疾病（不包括结构性肺疾病）［11］。铜绿假单胞菌感染的风险包括严重结构性肺疾病、重度慢阻肺、近期抗生素暴露史、近期住院特别是入住ICU并接受机械通气。 4. 非典型病原体：支原体在中国CAP中占有重要地位，而且其对大环内酯体外耐药也引起了临床的高度关注。遗憾的是体外耐药和临床治疗失败之间的关系研究很少，现有的研究结果表明大环内酯体外耐药可以导致发热时间延长，但并没有影响疾病预后。建议在高度怀疑因大环内酯耐药导致治疗失败者改用呼吸喹诺酮类药物治疗。我国没有关于军团菌肺炎的流行病学资料，但当CAP患者出现发热伴相对缓脉、发作性头痛、非药物性精神神经症状、肺外表现明显诸如非药物性腹泻和急性肝肾损害，实验室检查出现低钠血症特别是低磷血症，以及β-内酰胺类抗菌药物治疗无效时要高度怀疑军团菌肺炎的可能。军团菌肺炎的影像学表现常为非特异性，可出现多肺叶、多肺段浸润影，出现空洞，部分患者有明显的胸腔积液，且可进展迅速。 5. 厌氧菌：由于厌氧菌在临床中不常规检测，关于 CAP中厌氧菌的地位的研究困难，但临床治疗中需加以关注。提示厌氧菌肺炎的情况包括误吸风险以及表现为吸入性肺炎、坏死性肺炎、肺脓肿、脓胸等临床综合征［12］。
二、CAP经验性治疗中两个方案的临床实践
关于CAP经验性治疗方案的选择，有越来越多的证据出现。2014年发表的一篇荟萃分析［13］纳入CAP病例42 942例，联合大环内酯类的CAP治疗方案降低死亡风险达33%（OR=0.67，95%CI：0.61~0.73），显著优于单用β-内酰胺类抗生素的治疗方案。另一项纳入23项研究共计13 754例患者的荟萃分析［14］得出的结论相似，联合大环内酯类的治疗方案可显著降低22%的死亡风险（RR=0.78，95%CI：0.64~0.95，P=0.01）。该研究结果还表明，与β-内酰胺类联合大环内酯类抗生素相比，呼吸喹诺酮类单药治疗降低CAP患者死亡风险（RR=1.17，95%CI：0.91~1.50，P=0.22），差异无统计学意义。因此，CAP经验性治疗其实就是β-内酰胺类联合大环内酯或者单用呼吸喹诺酮两个治疗方案的临床实践，选择的基础则应体现出经验性抗感染治疗的临床微生物思维。 1. 呼吸喹诺酮类药物在CAP经验性治疗中的地位：由于呼吸喹诺酮对肺炎链球菌（包括多重耐药的肺炎链球菌）、非典型病原体、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌以及非多重耐药肠杆菌科细菌均具有明确的抗菌活性，所以在CAP的经验性治疗中的地位显而易见。同时莫西沙星还具有抗厌氧菌活性，对于经验性覆盖厌氧菌时具有优势。 国内外指南（2007年北美指南［15］和2016年中国指南［1］）都确立了呼吸喹诺酮类药物在CAP中的治疗地位。2007年北美指南指出对门诊治疗及住院CAP患者，均推荐单用呼吸喹诺酮类或β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物进行治疗，而且特别强调在肺炎链球菌对大环内酯类药物高耐的地区不推荐单用大环内酯类药物经验性治疗CAP。即使入住ICU的患者，如不考虑铜绿假单胞菌感染的风险，仍推荐选择单用呼吸喹诺酮类药物或β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物进行治疗；如果考虑铜绿假单胞菌感染的风险再选择具有抗假单胞菌活性药物治疗，甚至采取联合治疗的方案。 对于军团菌肺炎大环内酯类和呼吸喹诺酮类药物都是治疗选择。近年来研究表明，呼吸喹诺酮类药物可能有更好的临床疗效。一项纳入1 997例患者的六项临床试验数据分析［16］显示，呼吸喹诺酮类药物的临床治愈率最高可达到88.9%。另有一项纳入292例军团菌肺炎患者的观察性、前瞻性、非随机性研究［17］表明，与大环内酯类药物相比，呼吸喹诺酮类药物治疗重症军团菌CAP，平均住院时间更短，安全性更好。 在CAP的经验性治疗中，呼吸喹诺酮类药物也面临治疗失败风险，包括高度怀疑MDR肠杆菌感染、MRSA感染。虽然并不常见，但需要仔细评估。另外我国作为结核病大国，当临床考虑不除外结核病时不主张经验性使用呼吸喹诺酮类药物。 2. β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物在CAP经验性治疗中的地位：前述两项荟萃分析［13, 14］表明，在非典型病原体和肺炎链球菌在CAP中占重要地位以及大环内酯类药物耐药性增加的背景下，联合大环内酯类的治疗方案对于CAP患者在降低死亡风险等方面仍有显著获益。可见，支原体或肺炎链球菌对大环内酯类药物体外耐药并不影响其在联合治疗中的地位。联合大环内酯类药物使CAP患者受益的可能机制［18, 19, 20］包括覆盖非典型病原体、大环内酯类药物具有独特的PK/PD特性即细胞内药物浓度高并可被炎症细胞携带至感染部位并释放、具有抑制肺炎链球菌（无论大环内酯类药物敏感抑或是耐药）的毒力因子肺炎链球菌溶血素的产生、具有抗炎与免疫调节作用以及抑制铜绿假单胞菌黏液分泌或通过抑制密度感知系统抑制其生长。 在联合治疗中如何选择β-内酰胺类药物是临床实践中的关键问题。针对没有PRSP危险因素的患者，使用青霉素类药物进行经验性治疗仍有一定风险，需将流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌对青霉素耐药考虑在内。针对无基础疾病、无抗生素暴露史的青壮年患者人群，以抗肺炎链球菌为主，可选择阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸，以及二代头孢菌素。针对有基础疾病或老年患者人群，如果没有抗生素暴露史，即无多重耐药风险，抗感染药物优先选择头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟等。对于有基础疾病或老年患者人群，有抗生素暴露史，即有多重耐药风险，抗感染药物优先选择脲基青霉素或者头孢菌素与酶抑制剂的复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、拉氧头孢、替加环素、以厄他培南为代表的不覆盖铜绿假单胞菌的碳青霉烯类药物等。考虑铜绿假单胞菌为致病菌时，可以选用具有抗假单胞菌活性的头孢菌素、脲基青霉素及其酶抑制剂复合制剂、具有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类药物。 由于同类药物之间的交叉耐药，CAP经验性抗感染时可以根据前期抗生素暴露史而换用另一类抗菌药物。总之，抗感染治疗必须基于临床微生物思维，避免过度使用抗菌药物，不必将抗感染药物用到“极致”，并适时考虑特殊病原体感染或者非感染性肺疾病。
三、病情严重程度对选择治疗方案的影响
在抗感染治疗中一直有个绕不开的话题即所谓重症感染。那么感染严重程度如何影响抗感染治疗方案的选择呢？Cunha［21］指出，CAP病情严重性评估可以帮助我们决定治疗地点、预测需要呼吸支持的必要性以及预测病死风险，但病情严重程度并不能决定治疗方案的选择、也不是扩大抗菌谱或加用另一个抗生素的理由。例如慢阻肺患者的肺脏功能受损，即使是致病性弱的病原体（如卡他莫拉菌）导致的CAP也可以发展成为重症CAP而需要入住ICU；对于非囊性纤维化或者支气管扩张的患者，如果有效覆盖PRSP、常见细菌或军团菌，就没有理由加用抗铜绿假单胞菌抗生素。所以，在抗生素的选择上病原体评估是最为重要的，而并非疾病的严重程度。病情的严重程度只决定了是否需入住ICU治疗、给药的方式是通过口服还是静脉，而并不能决定选择何种抗菌素。
四、小结
CAP的早期充分治疗可以改善预后。临床抗感染实践必须要培养临床微生物思维，即对病原体及其耐药性的评估。指南推荐的两种方案为CAP治疗的多样化提供了可能，抗菌药物选择的多样化是遏制耐药发生发展的关键之所在。
参考文献（略）
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