多原发肺癌定时炸弹随时爆炸！靶向辅助治疗或能拆弹！
对于患有多原发肺癌的患者，初次手术后无法同期切除的剩余病灶就像定时炸弹一样威胁着患者，这些病灶大多以较早期的磨玻璃病灶为主且恶性可能性较大，但磨玻璃病灶对化疗不太敏感。近日一项回顾性研究显示EGFR-TKI对EGFR突变多原发肺癌术后剩余的磨玻璃样病灶具有治疗作用。
多原发肺癌手术难断根
近年来，随着CT等早期筛查手段的逐渐普及，多原发肺癌的发病率也逐年升高。然而对于多原发肺癌一次手术将所有病灶切除是很难的，剩余病灶大多以较早期的磨玻璃病灶（Ground-glass opacity，GGO）为主。磨玻璃的意思是CT片上这些病灶看起来是半透明跟磨砂玻璃似的，这些未切除的GGO进展风险大不大呢？
在一系列报告随访期≥2年的未切除的GGO的研究中，GGO的进展率为0％至32.8％。而据Kobayashi等人的研究，大约20％的纯GGO和40％部分实性GGO会逐渐增大或实性成分增加。这里的部分实性是指磨玻璃病灶内部存在密度大的部分，CT片上看就像是一个打开的鸡蛋，半透明蛋清（磨玻璃部分）包围着不透明的蛋黄（实性部分），这种类型通常是恶性可能性高。看来那些未切除GGO就是个定时炸弹，有没有办法拆弹呢？
通常，当未切除的GGO有进展表现时，持续监测加手术或立体定向放疗是多原发肺癌患者的常见治疗策略。但是，由于肺功能储备差或耐受性差（例如高龄或合并症），相当大比例的多原发肺癌患者在初次手术后无法二次手术切除剩余的GGO。此外，考虑到侵入性治疗的身体伤害和并发症，许多患者在临床实践中倾向于保守治疗而不是手术或放疗。那做化疗行不行呢？
Zhang等人回顾性地纳入了因其他并发恶性肿瘤而接受化疗之前就患有GGO特征的肺癌的患者，结果化疗后所有GGO病灶保持不变或增大，并且所有切除的GGO病灶均未观察到化疗引起的组织病理学反应（坏死，纤维化或炎症）。Lu等人评估了接受铂类化疗治疗的肺腺癌患者的GGO的反应，并得出结论认为GGO对化疗不敏感。
化疗不行，那靶向行不行呢？毕竟在多原发肺腺癌中，携带EGFR突变的患者比例很高，而早期EGFR突变肺癌术后辅助靶向治疗也是可行的。为此广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授等开展了全球首个多原发肺癌术后剩余GGO病灶靶向辅助治疗的回顾性研究。
分期晚，病灶大，恶性程度高，TKI辅助治疗越有效
研究人员从数据库中检索了2014年至2018年之间确诊多原发肺癌，并切除了至少一个EGFR突变病灶的患者，这些患者应有一个或多个残留的恶性磨玻璃结节（<3 cm）。
研究纳入了143例患者，其中66例患者（134个未切除病灶）接受EGFR-TKI（包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼及奥希替尼等）辅助治疗，其余77例患者仅接受观察。
134个病灶中有32个有缩小，反应率为23.9%，有20个病灶缩小至少30%，客观缓解率14.9%，7个病灶有增长，92个病灶无变化。
不同病灶亚组治疗反应率差异明显，病灶直径≥8mm或<8 mm（42.9 vs 15.2％，P <0.01）和部分实性或纯GGO病灶（34.0 vs 17.9％，P = 0.03）。
图一 病灶变化瀑布图
研究人员记录了靶向治疗有效的20例患者用药情况，一半的患者用药时间在25个月以上，有3例患者在靶向治疗有效后出现进展，继续用药依然有长期获益。而有部分患者靶向治疗6个月以上病灶才缩小，甚至有治疗1年多后病灶才缩小，提示辅助靶向治疗时间可参照目前的研究，持续时间至少为24个月。另有部分患者则记录到多次病灶缩小。
图二 有效的20例患者用药情况，灰色代表无医学干预，绿色代表EGFR-TKI治疗，浅蓝色三角代表病灶缩小，红色三角代表进展，蓝色箭头代表治疗继续，蓝色凸块代表治疗终止
基于患者进行统计的反应率为33.3%，而其反应率相比于晚期EGFR突变肺癌患者较低的原因，主要源于多原发肺癌患者不同病灶间的基因异质性（即主要病灶和剩余病灶的驱动基因突变可能不一致）。
不同亚组患者靶向治疗反应率差异显著：剩余GGO病灶最大直径≥8mm或<8 mm的（58.6 vs 13.5％，P <0.01）；剩余病灶数量大于2（最大5）或1-2的（54.2 vs 21.4％，P <0.01），以及主病灶分期III期或I-II期（61.5 vs 26.4％，P = 0.02）。
图三 不同病灶基因差异，病灶A、B、C分别代表同一次手术中切除的不同病灶，病灶1、2则代表两次手术中切除的不同的病灶，如果一次手术中切除多个病灶，而基因又不同则在同一方格中以不同颜色代表不同病灶的基因。
研究者将主要病灶术后，对剩余GGO病灶采取观察方案的患者作为对照组，进行了对比。无论是怀疑为恶性病灶的退缩率（33.3% vs 9.1%），以及患者在主要病灶切除术后因GGO病灶持续存在或进展而接受二次手术的占比（3.0% vs 18.2%），接受术后EGFR-TKIs治疗的患者均具有明显优势，两组间差异具有统计学意义。并且，研究者也发现了一些与EGFR-TKIs治疗多发GGO病灶疗效相关的独立预测因素，如更大直径病灶、更多病灶数量、混合性（部分实性）的磨玻璃病灶以及主病灶更高分期等都预示EGFR-TKIs辅助治疗有更高的反应率。
PD-1辅助治疗多原发肺癌结果值得期待
该研究为全球首次观察EGFR-TKIs对EGFR突变多原发肺癌患者术后未同期切除的磨玻璃病灶疗效的研究，对于临床多原发肺癌患者的治疗具备重要的指导意义。在一定程度上解决了EGFR突变多原发肺癌患者剩余病灶再次手术可行性差，以及多次手术导致患者肺功能受损等难题。那么对于无EGFR突变多原发肺癌辅助治疗，目前很火的免疫治疗能否发挥作用呢？据了解，何建行教授、梁文华教授团队于2019年7月开展了单中心、Ⅱ期临床试验“CCTC-1901”以探索PD-1单抗治疗无法同期手术的早期多原发肺癌的有效性及安全性，研究结果将于今年公布，我们会持续关注。
参考资料：
1.Cheng B et al. Management for Residual Ground-Glass Opacity Lesions After Resection of Main Tumor in Multifocal Lung Cancer: A Case Report and Literature Review.
DOI https://doi.org/10.2147/CMAR.S290830
2.Bo Cheng et al. The impact of postoperative EGFR-TKIs treatment on residual GGO lesions after resection for lung cancer.
https://www.nature.com/articles/s41392-020-00452-9