胎盘氧化应激诱导的PE转基因模型

母胎界面的氧化应激状态在正常胎盘发育中起着重要的作用，如果氧平衡未得到适当调节，会影响滋养细胞正常的分化和发育，导致PE等妊娠相关疾病的发生［30］。螺旋动脉的重塑不充分，部分螺旋动脉收缩段的保留使胎盘经历反复缺血缺氧再灌注的损伤过程［31］。低氧诱导因子1α（hypoxia‑inducible factor 1α，HIF‑1α）是维持氧稳态的一个关键性调节因子，其在低氧环境中调控基因如促红细胞生成素、VEGF 和一氧化氮合酶等的表达，而常氧条件下HIF‑1α蛋白会迅速降解失活。已有研究显示，HIF‑1α在PE孕妇的胎盘组织中过表达且持续3个月以上，并参与上调sFLT1和sENG的表达［32］。由此，Albers等［33］将一种常氧条件下表达活性稳定的HIF‑1α转导至囊胚中，构建了转基因模型，在胎盘中特异性延长HIF‑1α的过表达时间，模拟PE的发病环境，研究发现，此模型鼠胎盘滋养细胞功能受损，内皮和血管重塑障碍，迷路形成缺陷，主要由海绵状滋养细胞和糖原滋养细胞组成的连接区相对面积减小，子代表现出明显的FGR，随后母体出现典型的PE样症状，产后母体症状消失。该模型克服了全身注射HIF‑1α腺病毒载体造模带来的不良影响，提供了良好的胎盘缺氧的研究工具。

儿茶酚‑O‑甲基转移酶（catechol‑O‑methyl transferase，COMT）在胎盘中介导产生雌二醇的天然代谢物2‑甲氧基雌二醇（2‑methoxyestradiol，2‑ME）。PE 孕妇胎盘组织中COMT 的活性被抑制，2‑ME 表达减少，而2‑ME 可抑制HIF‑1α的表达［34］。COMT敲除小鼠模型中，2‑ME表达显著降低，胎盘中HIF‑1α的表达增强，模型鼠妊娠第10天血压开始升高，妊娠第17 天血压升高及蛋白尿最显著，胎盘sFLT1 增高、内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表达显著降低，胎盘小，血管异常，肾小球内皮细胞脱落、肿胀、空泡化，而这些表现均可在补充2‑ME后得到逆转［34‑35］。该模型提出另一种低氧诱导PE的方法，提示COMT通路可能作为HIF‑1α的上游机制调控PE的发生，同时2‑ME 可作为PE 的诊断标志物和潜在治疗药物。随后，Iqbal等［36］试图构建一个宫内侵袭较深的大鼠模型，然而COMT‑/‑大鼠无任何PE表现，因此研究者认为COMT在大鼠中不是成功妊娠所必需的。但COMT‑/‑小鼠模型，脂质代谢产物有明显改变，研究代谢状态与PE的关联时需考虑以上问题［37］。