作用于RAS系统药物

(一)RAS系统概述

一、系统构成

肾素、 血管紧张素原、 血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素转化酶、 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、 血管紧张素受体亚型1(AT1)、 血管紧张素受体亚型受体2(AT2)、 缓激肽、 缓激肽受体、 醛固酮。

二、RAS作用机制

三、药物作用机制

药物主要通过抑制  肾素、抑制血管紧张素转化酶、抑制血管紧张素受体  而发挥作用

1、肾素

(1)作用:使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ

(2)增多机制

①交感N兴奋→兴奋球旁细胞β₁受体→肾素释放增加

②肾内压力感受器→当肾动脉灌注压<85mmHg时兴奋→肾素释放增加

③致密斑→钠离子浓度降低时激活→肾素释放增加

④AngⅡ升高反馈抑制肾素分泌

2、血管紧张素转化酶ACE

(1)作用:

①使AngⅠ→AngⅡ

②降解缓激肽、P物质、内啡肽

(2)分类、分布

①分为细胞型、血浆型

②主要细胞型发挥作用,且主要在肺血管内皮细胞

3、AT₁

(1)兴奋血管平滑肌AT₁→收缩血管

(2)兴奋肾上腺髓质AT₁→儿茶酚胺释放

(3)激活肾上腺皮质AT₁→醛固酮释放→钠水潴留

(4)兴奋交感N突触前膜AT₁→NE释放

(二)ACE抑制药

一、化学结构与分类

ACE有两个活性位点,抑制药结合ACE的含Zn2+的位点→活性消失

1、—SH:卡托普利

2、—COOH:依那普利

3、—POO:福辛普利

药物多为前体药,比如—COOR、—POOR,需要在体内水解为羧基、磷酸基才能发挥效应

二、药理作用

1、★抑制AngⅡ生成

2、★抑制缓激肽活性

3、保护血管内皮细胞

4、抗心肌缺血与心肌保护

5、增敏胰岛素受体

三、临床应用

1、治疗高血压

(1)轻中度高血压只用ACE抑制药即可。与利尿药合用效果大于只增加剂量

(2)肾血管性高血压——特别有效。

(3)保护心脑肾,减轻心肌肥厚,逆转重构。

(4)对伴心衰、糖尿病、肾病患者——首选药

2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死

(1)降低心衰患者死亡率、改善预后、延长寿命,效果好于其他,大进步。

(2)降低心肌梗死并发心衰的病死率,改善器官灌流。

3、治疗糖尿病性肾病和其他肾病

(1)对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病性肾病:无论有无高血压,都能改善和阻止肾功能恶化。

(2)高血压、肾小球病变、间质性肾炎引起的肾功能障碍:能减轻蛋白尿。

上述肾脏保护作用是舒张肾出球小动脉的结果。但其加重肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病的肾功能损伤

四、不良反应

1、一般反应

(1)消化系统:恶心、腹泻

(2)中枢神经系统:头晕、头痛、疲倦

2、首剂低血压

卡托普利(口服吸收快、生物利用度高)

3、咳嗽

无痰干咳(被迫停药),偶有痉挛性呼吸困难。(用色甘酸二钠吸入)。

4、高血钾

醛固酮分泌减少所致。

5、低血糖

增强对胰岛素敏感性所致。

6、加重肾功能损伤:?

指肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病者。

舒张出球小动脉,降低肾灌注压所致。?

7、对胎儿和乳儿的影响

8、血管神经性水肿

与缓激肽有关,用药第一个月发生,需停药。

9、味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏(含巯基结构)

★卡托普利★

一、药理作用

1、降压

2、清除自由基→心肌缺血再灌注损伤的防治。

二、体内过程

1、餐前1h服用(受食物影响),药后1h高峰。

2、血浆蛋白结合率30%、t1/2为2h、40-50%原型肾排泄。

三、临床应用

1、高血压

2、充血性心力衰竭:有效、安全,降低病死率。

3、心肌梗死:减轻缺血再灌注损伤和其引起的心律失常,降低病死率。

4、糖尿病性肾病:FDA唯一批准用于该病的ACE抑制药,疗效肯定。

四、不良反应

1、咳嗽等如前述。

2、青霉胺样反应

3、双肾动脉狭窄者禁用。

(三)AT₁受体阻断药

一、药物及特点

1、非肽类,有高选择性、亲和力强、作用持久。

2、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦

3、与ACE抑制药相比,作用专一

二、作用机制

1、AT1-R被阻断→ 反馈性血浆肾素↑→AngⅡ浓度↑→激活AT2R→NO释放↑→舒张血管、降压、抑制心血管重构。

2、醛固酮↓→水钠排出增多

三、药理作用及临床应用

1、降压治疗高血压、减轻心脏后负荷治疗心力衰竭。

2、 阻止心血管细胞肥大防治心血管重构。

★氯沙坦★

一、药理作用

1、肾脏:

(1)拮抗AngⅡ对入球、出球小动脉的收缩作用。

(2)促进尿酸排泄

2、心脏:抑制左室肥厚和血管壁增厚

二、体内过程

1、口服3-4h高峰,代谢物EXP3174,

2、t1/2为6-9h,不易入脑,肝代谢。

三、临床应用

1、高血压

四、不良反应

1、不良反应少,眩晕。

2、哺乳妇、孕妇、肾动脉狭窄禁用

3、低血压、严重肾功不全、肝病患者慎用。

4、避免与补钾或留钾利尿药合用。

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