作用于RAS系统药物
(一)RAS系统概述
一、系统构成
肾素、 血管紧张素原、 血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素转化酶、 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、 血管紧张素受体亚型1(AT1)、 血管紧张素受体亚型受体2(AT2)、 缓激肽、 缓激肽受体、 醛固酮。
二、RAS作用机制
三、药物作用机制
药物主要通过抑制 肾素、抑制血管紧张素转化酶、抑制血管紧张素受体 而发挥作用
1、肾素
(1)作用:使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ
(2)增多机制
①交感N兴奋→兴奋球旁细胞β₁受体→肾素释放增加
②肾内压力感受器→当肾动脉灌注压<85mmHg时兴奋→肾素释放增加
③致密斑→钠离子浓度降低时激活→肾素释放增加
④AngⅡ升高反馈抑制肾素分泌
2、血管紧张素转化酶ACE
(1)作用:
①使AngⅠ→AngⅡ
②降解缓激肽、P物质、内啡肽
(2)分类、分布
①分为细胞型、血浆型
②主要细胞型发挥作用,且主要在肺血管内皮细胞
3、AT₁
(1)兴奋血管平滑肌AT₁→收缩血管
(2)兴奋肾上腺髓质AT₁→儿茶酚胺释放
(3)激活肾上腺皮质AT₁→醛固酮释放→钠水潴留
(4)兴奋交感N突触前膜AT₁→NE释放
(二)ACE抑制药
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一、化学结构与分类
ACE有两个活性位点,抑制药结合ACE的含Zn2+的位点→活性消失
1、—SH:卡托普利
2、—COOH:依那普利
3、—POO:福辛普利
药物多为前体药,比如—COOR、—POOR,需要在体内水解为羧基、磷酸基才能发挥效应
二、药理作用
1、★抑制AngⅡ生成
2、★抑制缓激肽活性
3、保护血管内皮细胞
4、抗心肌缺血与心肌保护
5、增敏胰岛素受体
三、临床应用
1、治疗高血压
(1)轻中度高血压只用ACE抑制药即可。与利尿药合用效果大于只增加剂量
(2)肾血管性高血压——特别有效。
(3)保护心脑肾,减轻心肌肥厚,逆转重构。
(4)对伴心衰、糖尿病、肾病患者——首选药
2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死
(1)降低心衰患者死亡率、改善预后、延长寿命,效果好于其他,大进步。
(2)降低心肌梗死并发心衰的病死率,改善器官灌流。
3、治疗糖尿病性肾病和其他肾病
(1)对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病性肾病:无论有无高血压,都能改善和阻止肾功能恶化。
(2)高血压、肾小球病变、间质性肾炎引起的肾功能障碍:能减轻蛋白尿。
上述肾脏保护作用是舒张肾出球小动脉的结果。但其加重肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病的肾功能损伤
四、不良反应
1、一般反应
(1)消化系统:恶心、腹泻
(2)中枢神经系统:头晕、头痛、疲倦
2、首剂低血压
卡托普利(口服吸收快、生物利用度高)
3、咳嗽
无痰干咳(被迫停药),偶有痉挛性呼吸困难。(用色甘酸二钠吸入)。
4、高血钾
醛固酮分泌减少所致。
5、低血糖
增强对胰岛素敏感性所致。
6、加重肾功能损伤:?
指肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病者。
舒张出球小动脉,降低肾灌注压所致。?
7、对胎儿和乳儿的影响
8、血管神经性水肿
与缓激肽有关,用药第一个月发生,需停药。
9、味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏(含巯基结构)
★卡托普利★
一、药理作用
1、降压
2、清除自由基→心肌缺血再灌注损伤的防治。
二、体内过程
1、餐前1h服用(受食物影响),药后1h高峰。
2、血浆蛋白结合率30%、t1/2为2h、40-50%原型肾排泄。
三、临床应用
1、高血压
2、充血性心力衰竭:有效、安全,降低病死率。
3、心肌梗死:减轻缺血再灌注损伤和其引起的心律失常,降低病死率。
4、糖尿病性肾病:FDA唯一批准用于该病的ACE抑制药,疗效肯定。
四、不良反应
1、咳嗽等如前述。
2、青霉胺样反应
3、双肾动脉狭窄者禁用。
(三)AT₁受体阻断药
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一、药物及特点
1、非肽类,有高选择性、亲和力强、作用持久。
2、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦
3、与ACE抑制药相比,作用专一
二、作用机制
1、AT1-R被阻断→ 反馈性血浆肾素↑→AngⅡ浓度↑→激活AT2R→NO释放↑→舒张血管、降压、抑制心血管重构。
2、醛固酮↓→水钠排出增多
三、药理作用及临床应用
1、降压治疗高血压、减轻心脏后负荷治疗心力衰竭。
2、 阻止心血管细胞肥大防治心血管重构。
★氯沙坦★
一、药理作用
1、肾脏:
(1)拮抗AngⅡ对入球、出球小动脉的收缩作用。
(2)促进尿酸排泄
2、心脏:抑制左室肥厚和血管壁增厚
二、体内过程
1、口服3-4h高峰,代谢物EXP3174,
2、t1/2为6-9h,不易入脑,肝代谢。
三、临床应用
1、高血压
四、不良反应
1、不良反应少,眩晕。
2、哺乳妇、孕妇、肾动脉狭窄禁用
3、低血压、严重肾功不全、肝病患者慎用。
4、避免与补钾或留钾利尿药合用。