专家述评：带状疱疹神经痛的序贯治疗
带状疱疹（HZ）在发疹前、发疹时、疱疹消退后均可伴有神经痛，统称为带状疱疹相关性疼痛。疼痛在疱疹消退后仍然存在并持续1个月以上，为带状疱疹神经痛；疼痛持续3-6个月以上，为带状疱疹后遗神经痛（PHN）。带状疱疹神经痛机制复杂，临床表现多样，治疗手段各不相同，效果参差不齐。
一、发病机制
带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起，病毒通过呼吸道黏膜进入人体，经过血行传播，在皮肤上出现水痘，但大多数人感染后不出现水痘，为隐性感染，成为带病毒者。此种病毒为嗜神经性，在侵入皮肤感觉神经末梢后可沿着神经移动并潜伏到脊髓后根的神经节中，当宿主的细胞免疫功能低下时，病毒又被激发，致使神经节产生炎症、坏死，临床表现为神经元功能紊乱、异位放电、外周及中枢敏化，同时再次激活的病毒可以沿着周围神经纤维再移动到皮肤发生疱疹。带状疱疹神经痛的发生机制目前尚不明确，神经可塑性是其产生的基础，其机制可能包括：外周敏化、中枢敏化、炎性反应、去传入、交感神经功能异常等。
二、临床表现
神经痛是带状疱疹的特征之一。带状疱疹神经痛可呈间断性，也可为持续性。发生带状疱疹神经痛的部位常见于单侧胸背部（55％）、头面部（15％）、腰腹部（14％）、颈项部（12％）、骶尾部（3％）、其他（1％）。PHN的疼痛部位通常较急性期带状疱疹神经痛的范围大，极少数患者发生双侧带状疱疹。带状疱疹神经痛的疼痛性质多样，可为跳痛、电击样痛、烧灼样疼痛等，多伴有皮肤痛觉过敏和（或）痛觉异常，疼痛逐渐加剧。带状疱疹神经痛的疼痛特征包括自发痛、痛觉过敏、痛觉超敏、感觉异常（如蚁行感、瘙痒、麻刺感）等。
带状疱疹患者常伴慢性疲乏、厌食、体质量下降、睡眠障碍、情绪沮丧和忧郁等损害，严重影响患者及家属的生活质量。神经痛使40％的PHN患者日常生活受到中至重度干扰。
三、PHN的危险因素
带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识指出，PHN的危险因素包括：年龄、性别、带状疱疹急性期疼痛、皮损的严重程度、体温升高、皮损区感觉异常、体液及细胞免疫水平、特殊部位的疱疹（三叉神经分布区、会阴部、四肢等）等。根据这些危险因素，在一定程度上可预测后遗神经痛发生率，分别列入低危、中危或高危患者。
年龄（老年）是目前公认的PHN的危险因素。随着年龄的增加，PHN的发病率也随之增高。据报道，患带状疱疹后，<40岁的人群PHN发生率约为2％，40-60岁入群PHN发生率约为21％，>60岁人群PHN发生率约为40％。Opstelten等报道60岁及以上的带状疱疹患者约65％会发生PHN。其原因可能是随着年龄的增长，患者的细胞免疫和体液免疫均降低，从而导致病毒感染的扩散，加重神经的损伤，而老年人的神经修复能力较年轻人差，故老年带状疱疹患者更易发展为PHN。
性别是否为带状疱疹患者发展成为PHN的报道不一。Katz等报道男女性带状疱疹患者PHN发生率无明显差异。但也有学者报道女性比男性患PHN的危险性更大。究其原因是女性患者急性期疼痛的强度、情绪抑郁程度比男性患者更大。
带状疱疹急性期疼痛的程度越严重，皮损区感觉异常，发生PHN的可能性越大。疱疹急性期的疼痛与周围神经的炎性反应和皮肤损伤相关。疱疹愈合时，皮肤可出现瘢痕愈合，外周神经甚至背根神经节也可能出现瘢痕愈合，即重塑性改变，导致一系列神经功能改变和PHN的发生。
严重的带状疱疹皮损反映急性期病毒感染较重，愈合时间延长，出现瘢痕愈合的可能性大，发生PHN的可能性增加。在临床工作中，对于严重皮损的带状疱疹患者要及时给予相关治疗，在急性期抑制病毒复制，缩短皮损愈合时间，减少瘢痕形成，从而降低PHN的发生率。
Park等报道带状疱疹急性期出现发热或体温变化越大，发生PHN的可能性更大，体温变化在0.5-1.0℃，发生PHN的概率增加8.25倍，体温变化>1.0℃，发生PHN的概率增加30.26倍。
特殊部位的带状疱疹包括三叉神经分布区（尤其是眼部）、会阴部、四肢等。因这些部位特殊，对机体的功能影响较大，若治疗不及时更容易发展成PHN。发生在三叉神经分布区域的带状疱疹，疼痛程度异常剧烈，而且影响了患者的容貌及功能，尤其是眼部带状疱疹对机体的影响更大。眼部带状疱疹可引起同侧前额部、鼻睫神经分布区域、上眼睑处剧烈疼痛、偏头痛等，甚至有报道，眼部带状疱疹致患者眼睛失明。会阴部带状疱疹可对患者的大小便造成影响，由于护理不便，常会造成感染加重、病程延长，PHN的发生率更高。四肢带状疱疹常常会造成肌力下降，影响四肢活动，在临床中提倡早期治疗，可有效降低PHN的发生率。
四、治疗
急性期带状疱疹的治疗原则为抗病毒、镇痛、抗炎、保护局部皮肤、防止继发感染、预防PHN的发生。PHN的治疗原则应在对患者进行全面评估的基础上，采取个体化的综合治疗方案。治疗方法包括药物治疗、神经阻滞、神经毁损、手术治疗、心理治疗等。
（一）急性期带状疱疹及神经痛的治疗
1. 药物治疗：带状疱疹发病后72h内使用抗病毒药物可防止病毒播散，促进皮疹早期愈合，缩短病程，减少并发症的发生。常用的抗病毒药物有阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等。伴有剧烈疼痛的患者，在积极抗病毒的同时可根据具体情况给予非甾体抗炎药、抗癫痫药、三环类抗抑郁药、曲马多、阿片类药物等。其中抗癫痫药最常用的有加巴喷丁和普瑞巴林。加巴喷丁的作用靶点是电压门控钙通道的α2δ亚单位，抑制介导外周伤害性信息的P物质和谷氨酸的释放。加巴喷丁的起始剂量每日300mg，常用有效剂量为每日900-3600mg，分3次服用，有肾功能不全的患者应减量，主要不良反应为嗜睡和头晕。普瑞巴林是γ-氨基丁酸的类似物，调控钙离子通道，抑制中枢敏化。普瑞巴林的起始剂量每日150mg，分2次服用，逐渐增至每日450mg，在肾功能不全的患者中应减量。
2. 神经阻滞：神经阻滞治疗带状疱疹可明显改善局部血液循环，加速愈合，并减少PHN的发生。常用局麻药加适量糖皮质激素。头面部带状疱疹根据具体部位可选择三叉神经阻滞、星状神经节阻滞、枕神经阻滞等。躯干、四肢带状疱疹可选择硬膜外阻滞、椎旁神经阻滞等。
本研究团队对于上述高危患者早期下肢、躯干部带状疱疹神经痛采用硬膜外持续泵注联合口服抗病毒药物治疗，不仅能有效消除疼痛，减少口服药物的用量，加速疱疹结痂，缩短疗程，而且能使90％的患者不会发生疱疹后神经痛。研究显示急性带状疱疹及疱疹后神经痛用硬膜外阻滞治疗有效率分别为95％及70％。硬膜外穿刺置管成功后可单次应用低浓度盐酸罗哌卡因、糖皮质激素、臭氧和维生素B12。局麻药不仅能降低神经的兴奋性，修复疱疹病毒对神经根造成的损伤，而且能阻断感觉神经的传导，起到有效的镇痛作用。糖皮质激素在带状疱疹的治疗中能够减轻神经根或神经节的炎性水肿，有效减轻患者的疼痛，维生素B12可降低神经损害的程度。臭氧可以通过诱导并激活机体抗氧化酶系统，产生大量自由基清除剂，清除机体过多的自由基，调节机体的抗氧化能力，从而消除炎症反应中过量的反应性氧化物，抑制炎症因子释放，扩张微血管、改善组织灌注、加速无菌性炎症的消除。硬膜外泵采用局麻药联合维生素B12的配方，有效减少患者的疼痛反应并明显缩短了患者的病程，使患者在发病期间的全身应激反应和其他脏器的合并症大大减少，有效地避免了PHN的发生，也提高了生存和生活质量。硬膜外置管持续泵注可减少多次硬膜外穿刺所造成的痛苦。但导管留置时间一般不超过15d，并定期换药，注意有无切口红肿化脓，定期复查血常规、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、前降钙素原等。目前实施了300多例，其中有2例穿刺点红肿，伴低热，查血象、CRP、ESR增高，前降钙素原正常，血培养阴性，其中1例穿刺点脓液培养金黄色葡萄球菌阳性，予拔出导管，使用头孢唑林钠控制感染。本操作皮下隧道潜行距离长，固定牢靠，同时减少了硬膜外感染风险，尚未见椎管内感染病例。
对于上肢带状疱疹神经痛，我科采用高位硬膜外置管，当有禁忌或置管困难时可采用CT引导下臂丛神经阻滞、置管，持续药物输注，CT引导可清晰显示前、中斜角肌，位置精确，临床观察到药物只需平时剂量的1/3-1/2即可达到相同效果。
3. 光疗：作为辅助治疗，急性期带状疱疹使用光疗有时能取得较满意的效果。常用的光疗有紫外线、红外线、激光和超激光，它们对人体的共同作用均主要通过光化学作用和热能的形式进行。光疗使细胞吸收光能并在局部产热，使患区血供增加，促进细胞的代谢。我科一般在带状疱疹早期应用超激光在受累的神经根进行照射，可促进病情的早期康复。
（二）PHN的治疗
1. 药物治疗：对于PHN患者，药物治疗是最基本、最常用的方法。最常选用抗抑郁药、抗癫痫药、阿片类药物、三环类、曲马多等，可以多种药物长期联合应用。
2. 神经阻滞：神经阻滞是治疗PHN的有效方法，在给予药物治疗的同时即可进行受累区域的神经阻滞治疗，以迅速缓解疼痛。具体参照急性期带状疱疹的神经阻滞治疗。
3. 神经射频：脉冲射频对早期及轻度PHN有一定疗效。而射频热凝神经毁损是治疗PHN最为直接有效的方法。射频热凝术疗效确切、可控性强，是目前临床治疗的常用方法。目前半月神经节射频热凝治疗带状疱疹后三叉神经痛及头面部PHN，肋间神经及脊神经后支射频热凝治疗胸、腰背部PHN应用广泛。
我科自2011年9月至2016年3月共收治头面部PHN患者41例，其中带状疱疹后三叉神经痛有32例（I支：14例；II支：9例；III支：6例；I+II支：3例）；枕神经、颈项部PHN共9例。对于病变在三叉神经第I、II或III支的患者，可分别选择经眶上孔眶上神经、经圆孔上颌神经或经卵圆孔下领神经射频热凝术；对于病变在I支和II支的，选择经眶上孔眶上神经联合经圆孔上颌神经射频热凝术。本组病例术后2年随访结果显示，效果优良20例（62.5％），差4例（12.5％），复发8例（25.0％）。
颈胸腰段的带状疱疹患者病程>3-6个月，硬膜外联合药物治疗效果往往不佳。我科在2008年已开展CT引导下选择性背根神经节射频热凝术和（或）联合胸腰交感神经调制术治疗PHN。对相应的脊神经背根神经节进行射频热凝损毁，直接破坏神经元结构和功能的完整性，使神经冲动的产生和传导丧失了必要条件，以达长期镇痛之目的。但当病损位于C5-T1、L2-S2脊神经支配区时，为防止热损波及脊神经前根而影响相应上、下肢的运动功能，建议选择脉冲射频或脊髓电刺激。
4. 心理疗法：对长期慢性疼痛的PHN患者应给予足够的心理辅助治疗。
5. 其他：对于顽固性PHN的治疗可选择手术切断外周神经、永久性吗啡泵植入术、脊髓电刺激等。我科曾治疗2例顽固性枕大神经区域PHN患者，各种治疗手段无效后，联合神经外科医生行游离并切断枕大神经，其中1例患者疼痛减轻了70％，而另1例虽有效，但不理想。
五、小结
笔者建议带状疱疹性神经痛的序贯治疗可以采用如下方法：（1）病程<3-6个月，年龄<60岁的低危或中危患者，建议首选门诊口服抗病毒及镇痛药物治疗。（2）病程<3-6个月，年龄≥60岁的高危患者，近期疼痛无明显缓解趋势者，建议予以神经阻滞（首选硬膜外连续泵注）及口服镇痛药物联合治疗。（3）病程≥3-6个月，经口服镇痛药物正规治疗，近期疼痛无明显缓解趋势者，可先采用神经阻滞治疗，若疗效不佳，根据不同的病变部位选择治疗方法：对于四肢部位的，建议予以选择性背根节脉冲射频术和（或）交感神经调制术；对于躯干、头面部的，建议予以背根节标准射频术。（4）特殊部位顽固性带状疱疹后遗神经痛，根据不同病程及不同部位，必要时可以考虑射频热凝术、脊髓电刺激、吗啡泵植入术、手术切断外周神经等。