肺癌脑转能否使用PD1？数据来说话！
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免疫单药治疗
OAK研究是一项Atezolizumab对比多西他赛治疗经治晚期NSCLC的3期临床究。
Atezolizumab组和多西他赛组分别纳入38例和47例无症状、既往进行局部治疗后稳定的脑转移患者。与多西他赛治疗相比，Atezolizumab治疗脑转移患者可以降低39%的疾病进展风险，减少45%的死亡风险。对于无症状、既往接受局部治疗稳定的脑转移患者，Atezolizumab治疗较化疗有显著的总生存（OS）获益。
汇集CheckMate 017、CheckMate 057、Check Mate 063的3项研究，Nivolumab 治疗经治晚期NSCLC的汇总分析中纳入971例患者， Nivolumab治疗组544例患者，脑转移患者46例，多西他赛 治疗组427例，脑转移患者42例，对脑转移患者进行亚组分析发现，Nivolumab治疗组和多西他赛治疗组3个月出现 中枢神经系统（central nervous system, CNS）新病灶的比例分别为7%和12%，6个月出现CNS新病灶的比例分别为13%和17%，中位OS分别为8.4个月和6.2个月。与化疗相比，Nivolumab单药治疗经治脑转移有改善OS和降低颅内新病 灶发生的趋势。
KEYNOTE024研究是一项Pembrolizumab一线治疗PD-L1高表达驱动基因阴性晚期NSCLC的3期研究。研 究中纳入CNS转移患者，Pembrolizumab组18例，化疗组10 例。这部分患者中Pembrolizumab治疗组在无进展生存期PFS和OS上均有获益趋势。
一些回顾性研究也分析了免疫靶向药物治疗NSCLC 脑转移的疗效。目前的数据主要来自Nivolumab治疗的经 验。一项来自以色列的研究中纳入260 例晚期NSCLC患者，其中CNS转移患者55例，CNS转移患者和无CNS转移患者的中位OS分别为7.0个月和5.2个月 （P= 0.5），可见脑转移NSCLC患者接受Nivolumab治疗的生存获益与无脑转移患者相似。
意大利Nivolumab治疗的扩展应用计划（Expanded Access Programme, EA P）项目分别对晚期肺鳞癌和晚期非鳞癌NSCLC进行研究。肺鳞癌研究纳入371例经治的IIIb期/IV期患者，其中37例为无症状脑转移患者，Nivolumab治疗CNS患者客观缓解率（objective response rate, ORR）为19%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为49%，1年的OS率为35%，1年PFS率为31%[17]。在Nivolumab治疗晚期非鳞癌NSCLC的研究中纳入1,588 例患者，其中409例无症状脑转移患者，研究发现CNS转移患者的ORR为17%，DCR为40%，中位OS为8.6个月，1年的OS率为43%。这两项研究中同样提示Nivolumab对颅内外病灶同样有效。
目前专门针对NSCLC脑转移的前瞻性研究非常有限 。FIR研究探讨Atezolizumab治疗PD-L1表达的局部进展或转移性NSCLC的疗效，该研究包含3个队列，其中一个队列纳入≥2线，接受过治疗的脑转移患者，目前入组13例，ORR为23%，中位PFS和OS分别为4. 3个月和6. 3个月。Check Mate- 012研究同样有一个队列针对脑转移患者，纳入≥1个无症状CNS 转移，未进行局部治疗的NSCLC接受Nivolumab，入组的12例患者中1例获得完全缓解（complete response, CR），1例获得部分缓解（partial remission, PR），ORR为16.7%，中位OS为8.0个月，中位PFS为1. 6 个月。以上研究结果提示对于NSCL C伴有无症状CNS转移的患者或许可从单药Nivolumab治疗中获益。
在Pembrolizumab治疗CNS转移的前瞻性2期研究中纳入至少有1个未经治疗或进展的5 mm-20 mm的CNS 转移灶，无中枢症状或者不需糖皮质激素治疗的PD-L1 阳性的NSCLC，18例患者中脑转移的ORR为33%，总ORR为33%，这项研究初步证实Pembrolizumab对选择性NSCLC脑转移病灶有效，颅内病灶与颅外病灶的缓解率具有一致性。
从目前的研究结果看，对于存在C N S 转移的NSCLC患者，免疫靶向单药已初步显示出临床获益，其中Atezolizumab的生存获益最为突出，PD-L1抑制剂和PD-1 抑制剂对于CNS转移的疗效是否有差异还需要进一步探索。
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免疫联合策略
一些回顾性研究分析了免疫治疗联合放疗在CNS转移的NSCLC中的疗效。一项研究纳入17例接受免疫靶向治疗和立体定向放疗（SRS）治疗的NSCLC，从放疗开始的OS为5.6个月，从诊断开始的OS为17.9个月，免疫治疗前或治疗中进行SRS的患者和免疫治疗后进行SRS的患者6个月颅内ORR分别为57% 和0%，可见免疫治疗联合放疗，尤其免疫治疗前或同步接受SRS能够使CNS转移得到控制。
另一项回顾性研究分析了260例存在脑转移的实体瘤患者接受SRS的疗效，纳入NSCLC患者157例，黑色素瘤70例，肾癌33例，其中有30%（79例）的患者同时接受了免疫靶向治疗。研究发现仅接受SRS患者（181例），SRS同时联合免疫治疗患者（28例） 和SRS非同步联合免疫治疗患者（51例）的中位OS分别为12.9个月、24.7个月和14.5个月，1年PFS率分别为82%、79% 和88%，新出现脑转移的中位数目分别为4、4和2，研究认为免疫治疗与SRS 同步治疗能够改善CNS转移患者的OS，减少新的颅内病灶出现。可见免疫靶向治疗联合SR S，尤其是同步治疗具有更好的抗肿瘤活性，期待前瞻性研究进一步验证。
研究者在关注免疫靶向治疗联合放疗疗效的同时也关注是否增加了毒性。一项回顾性分析对163例接受颅内放疗NSCLC CNS转移患者的安全性进行了评估，其中50例接受了免疫靶向治疗，与颅内放疗相比，联合治疗颅内放射毒性的发生率相似，提示CNS转移患者接受颅内放疗联合免疫治疗是安全可行的。但另一项回顾性研究发现SRS联合免疫靶向治疗较SRS单独治疗CNS转移癌发生有症状放射性脑坏死的比例明显增高，分别为20%（23/115） 和6.8%（25/365），研究提示免疫治疗联合SRS需要慎重选择。
回顾性研究中，免疫靶向治疗联合放疗在NSCLC脑转移患者初步看到协同作用，但仍在探索阶段，有3项前瞻性研究正在进行（表1），除了需要进一步验证疗效外，免疫与放疗联合的最佳时序、联合治疗的剂量，相关毒性以及适合的人群也是未来需要解决的问题。免疫靶向治疗与其他药物的联合治疗CNS转移瘤也在探索中，包括免疫联合抗血管、免疫与免疫联合、免疫联合透过血脑屏障化疗药物的联合治疗研究。
目前还缺少免疫治疗联合其他药物在NSCLC脑转移患者的数据，来自其他实体瘤的小样本研究的初步结果看到免疫靶向治疗联合其他药物对颅内病灶控制充满前景，值得在NSCLC CNS转移人群中进行进一步研究。目前免疫治疗联合贝伐珠单抗（NCT02681549）和双免疫治疗（checkmate819研究特殊人群队列）CNS转移NSCLC的前瞻性研究正在进行。
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小结
免疫治疗在NSCLC治疗领域快速崛起，从目前小样本的亚组分析和回顾性研究中，已见到部分NSCLC 脑转移患者能够从免疫治疗中获益，专门针对NSCLC脑转移免疫靶向治疗的前瞻性研究正在进行。
联合治疗是免疫治疗的发展趋势，在其他瘤种CNS转移治疗充满前景，NSCLC脑转移中免疫联合策略一样炙手可热。CNS转移免疫靶向治疗优势人群筛选势在必行，理想的标志物是什么，脑脊液、外周血能否代替脑转移肿瘤组织用于标志物筛选等诸多问题有待探索。
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免疫治疗颅内转移的临床案例
多线治疗后进展，启用O药
2014年6月，一男性患者，64岁，吸烟史，诊为肺腺癌，KRAS突变阳性，发现肺纵隔淋巴结转移，无脑转。同年8月，患者开始陆续接受顺铂+培美曲赛，多西他赛，厄洛替尼，及吉西他滨治疗。2015年12月，检查发现胸部和纵隔进展，以及新的脊椎、胸膜和肾上腺转移。当下患者无脑部症状，故未做脑部影像检查。2016年1月，患者使用nivolumab（O药）3mg/kg，15天一次。
大剂量激素+O药控制多发脑转移，患者多方获益
O药初次用药3天后，患者出现左侧偏瘫。遂行脑CT查有多发颅内病灶（≥4个病灶）伴有明显脑水肿。为了缓解症状，患者口服波尼松龙80mg/天，不到10天偏瘫症状得到解决。期间，患者仍维持使用O药，用药剂量及次数未变。1个月后，类固醇激素开始减量。在启用O药4周期后，CT检查发现胸膜及肾上腺的转移病灶几乎完全消失，且其他部位的病灶（脑及肺部）也明显缩小（如下图所示）。尽管出现了甲亢，该患者对免疫治疗的总体耐受性良好。
图a为O药启用6天后的CT，图b为波尼松龙+O药（第4次注射后）治疗后的CT。
右额叶的转移病灶从21mm缩小到9mm，前后脑水肿明显改善。
图a及b为O药使用第一次后及波尼松龙+O药（第4次注射后）治疗后的肺部原发病灶CT对比，病灶明显减小（从80mm缩小到60mm）。
图c及d为右肺下叶CT对比，病灶从23mm减小到16mm。前后对比，胸腔积液也明显减少。
经过前后4个月的O药治疗，无论是影像病灶或临床症状，效果都很显著，且体能评分为0。患者的临床治疗时间线总结如下。
案例分析：
如同以上试验结果，O药对于颅内病灶同样有效。虽然患者在O药治疗不久出现脑转移进展，但4个疗程后颅内颅外病灶的控制效果明显，提示脑转移可能为免疫用药前就有，免疫起效较慢没在短时间内控制住，抑或免疫出现假性进展。
大剂量类固醇激素的使用并未减弱O药的疗效，两者合用各司其职，且安全性良好。
参考文献：
1. 张爽，柳菁菁，杨长良等.驱动基因阴性非小细胞肺癌脑转移免疫治疗的研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(08):610-614.
1. Hélène Pluch et al. Partial response of pulmonary adenocarcinoma with symptomatic brain metastasis to nivolumab plus high-dose oral corticosteroid: a case report. 2017