柳叶刀首报！首个无化疗PD1联合雷莫卢阿单抗治疗晚期经治肺癌，有效率可达30%！

近日 在柳叶刀杂志上公布了一项新的免疫联合方案的I期临床研究数据，该方案最大的特色，就是不含任何化疗药物。在经治（包含靶向耐药）的晚期非小细胞肺癌二线之后的用药有效率可以达到30%！虽然临床为I期、例数有限，但也为肺癌的无化疗免疫联合上开拓了新的临床思路。

临床前和临床证据表明，同时阻断VEGF受体-2 (VEGFR-2)及PD-1/PD-L1可增强抗原特异性T细胞迁移、抗肿瘤活性，并具有良好安全性。因此在这项横跨5个国家的多中心的Ia/b研究（国际试验注册号为NCT02443324）中，他们采用雷莫卢单抗 (IgG1 VEGFR-2拮抗剂)联合K药 (IgG4 PD-1拮抗剂)治疗经治的晚期胃或胃食管交界腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌患者。因最终有效率胃癌（7%）、尿路上皮癌（13%）非常有限，在这里着重介绍一下非小细胞肺癌的数据。

研究入组了27例经治非小细胞肺癌患者，其中48%的患者既往接受过一种方案的治疗，44%的患者接受过2种治疗方案的治疗，7%的患者接受过≥3线治疗方案的治疗。有2例患者分别为EGFR突变和ALK融合的靶药耐药的患者。所有的肺癌患者入组后均接受了K药 200mg d1+雷莫卢单抗 10mg/kg d1，每21天一次的治疗，直至病情进展。

最终结果显示，27例肺癌患者接受KR（K药+雷莫卢单抗）方案的有效率为30%，其中1例患者达到完全缓解，CR率为4%，7例患者达到部分缓解，PR率为26%。另外15例患者达到病情稳定SD，整体疾病控制率高达85%。仅3例患者进展，1例无法评估。

无进展生存期方面，6个月的PFS率为65%，12个月的PFS率为43%；总生存方面，6个月的OS为85%，12个月的OS为68%，18个月的OS为59%。

安全性方面，整体耐受度良好，所有患者接受了雷莫卢单抗中位7个月的治疗（3-16.8个月）及K药中位8.3个月的治疗（3.3.-23.7个月）。最常见的不良反应包括疲劳、甲减、高血压、腹泻、恶心、胃炎等，多为1-2级。

PD1联合雷莫卢单抗的联合初步有效率较高，安全性可靠，为肺癌患者后线无化疗方案的诞生奠定了基础。也是肺癌在基因突变靶向治疗之外的新的突破。无独有偶，这种以免疫为基础的无化疗方案的报道，在今年6月份的ASCO大会上也有所报道，且为我国国产药自创方案，原理以KR方案类似，采用国产的PD1（SHR-1210）联合阿帕替尼后线治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者（摘要号为9112）

临床前研究提示PD-1单克隆抗体sHR-1210与VEGFR 2抑制剂阿帕替尼联合应用可显著提高抗肿瘤作用。该研究为开放多中心1/2期临床研究，采用国产PD1单抗SHR-1210联合口服阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者。最终纳入96例EGFR和ALK突变阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌。23例患者既往接受过2种及以上治疗方案，73例患者接受过1种。患者中位年龄57岁，其中79.8%为男性，腺癌占比93.9%，吸烟患者占比56.7%。该研究分为初始组和扩展组，初始组接受2种剂量水平的阿帕替尼(250、375mg/d) + SHR-1210 (200mg, q2w)，扩展组选用250mg阿帕剂量的治疗效果。在治疗前取组织或血液标本，检测Pd-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)，并与疗效进行相关性分析。

结果显示，在91例可评估患者的有效率ORR和疾病控制率DCR分别为29.7%和81.3%；血TMB (bTMB)检测在80/91例可评估患者中进行，以1.54 muts/Mb为高低分界点，发现高bTMB患者的ORR为50%(19/38)。截止2019年1月20日，20/27名应答者仍在接受治疗(见表)。

安全性方面，所有96名患者中，54名(56.2%)发生了等级≥3 TRAEs。2例及2例以上患者发生≥3级AEs，包括高血压、手足综合征、谷氨酰胺转移酶升高、蛋白尿、肝功能异常、碱性磷酸酶升高

摘要原文

SHR-1210联合阿帕替尼对非鳞状非小细胞肺癌具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可接受，尤其是对bTMB高的患者，这对于标准治疗失败的患者提供了一种新的治疗选择。但还需要前瞻性研究验证临床结果和bTMB作为疗效的预测因素。

无论是K药+雷莫卢单抗、还是国产艾瑞卡联合阿帕替尼，都是PD1联合抗血管类药物的应用原理。在经治晚期非小细胞肺癌方面都达到的十分相似的有效率30%左右及疾病控制率80%以上。证实了此联合原理的方案的潜力。难道无化疗的免疫联合方案在肺癌领域也要诞生了？这将解放很多不愿接受化疗毒性的患者朋友，可期可贺。