不要只盯靶药，EGFR/ALK耐药后使用这个药亦能延缓进展、逆转耐药！肿瘤微环境调整后的神奇改变！
ALK靶向治疗无效，先用贝伐+化疗“过渡”，过后再挑战TKI成功使肿瘤缩小
案例展示
一36岁女性患者，晚期非小细胞肺癌，ALK重排阳性，无吸烟史，确诊后一线治疗使用2代靶向药（TKI）阿来替尼（alectinib）进行治疗。不过，肿瘤并未成功控制，肺病灶继续增大、胸腔积液增多，患者也无出现不良反应。随后，患者使用贝伐单抗（抗血管生成药）联合化疗（培美曲赛+铂类），虽然肿瘤缩小，但是患者在化疗期间持续出现恶心。在肿瘤再次进展时，患者因害怕严重恶心而拒绝接受其他化疗方案。最后决定再次使用阿来替尼。2个月后，患者原发病灶明显减小，并且胸水也得到控制。
图A为阿来替尼初次治疗前的CT下肺部肿瘤情况（轻度气胸是在胸腔引流时医源性造成），图B为阿来替尼初次治疗后，图C为阿来替尼再次使用前（即贝伐单抗+化疗后），图D为再次使用阿来替尼后肿瘤明显缩小。
研究者在患者初次使用阿来替尼前和使用后，用胸腔积液样本分别建立了两个细胞系（称为ABC-19和ABC-23），并用阿来替尼在体外测试对两个细胞系的杀伤能力。结果发现，两个细胞系的IC50分别为0.06和0.07μM，对阿来替尼的治疗都很敏感，并且基因检测也未发现继发耐药性突变。因此，研究者考虑患者对阿来替尼原发性耐药原因与继发性突变无关。
研究者认为贝伐单抗的使用成功让患者“再挑战”TKI时起效，增加了阿来替尼对肿瘤的杀伤作用，原因有三：
①患者一线使用阿来替尼无效时，经过贝伐单抗+化疗的治疗后再次使用阿来替尼居然可以有效。
②分子检测未发现耐药性伴随突变，因此从基因层面无法解释原发耐药原因。
③患者胸水癌细胞的体外研究显示，无论是在哪个时间节点（初次用阿来替尼前或用阿来替尼后），阿来替尼都对肿瘤细胞有很好的杀伤能力，体内用药不起效的原因有可能是受到了空间阻碍，药物无法有效的分布到肿瘤组织中，而后来使用抗血管生成药贝伐单抗时重新调整及修剪了肿瘤杂乱的血管系统，让阿来替尼能通畅无阻的发挥作用。
抗血管药可一石二鸟！？不仅能“饿死”癌细胞，还能帮助TKI驯服这个坏孩子
特别有趣的是，抗血管生成药不仅自身就有抗肿瘤的作用，而且还能提升其他药物的疗效。我们知道正常的组织中，血管系统都由成熟血管规律地组成，分别由促血管生成分子和抗血管生成分子两者平衡协调而成（下图a），这种情况用抗血管药可能也不会发生变化。
而肿瘤组织的血管分布异常紊乱，主要由未成熟血管组成，渗透性、血管直径、血管长度、血管密度、迂曲程度和间质液压力都更高于正常水平，影响了治疗药物和营养物质的输送（下图b）。正如前文提到的，巧妙地使用抗血管生成药可能会将不成熟的血管“精简化”，正常化肿瘤血管系统，制造出有利于药物分布的“规范”网络，起到增效作用（下图c）。当让，抗血管药也可以通过修剪/凝固肿瘤新生血管，减少肿瘤血供，“饿死”肿瘤（下图d），这也是这种药研发的主要目的。
毫无疑问，贝伐单抗增效TKI的情况也可以见于其他突变类型患者，如EGFR。尤其是在3代EGFR-TKI奥希替尼耐药后无药可用时更需要这种“投机取巧”的方案来解救，下文展示。
奥希替尼耐药后，加上贝伐单抗，可缩小肿瘤可延缓进展
1.奥希替尼耐药后加上贝伐单抗，症状缓解，肿瘤也缩小
患者，女，66岁，无吸烟史，2011年2月被诊为右肺肺腺癌（IV期），伴纵膈淋巴和胸膜转移。患者口服吉非替尼20个月后进展，随后改用奥希替尼治疗，肺部病灶明显缩小。1年后（2017年2月）再次进展，血浆基因检测发现EGFR三突变同时阳性：21外显子L858R突变（丰度6.0%）、20外显子T790M突变（丰度1.7%）及20外显子C797S顺式突变（丰富度0.6%）。
由于既往研究显示抗血管生成药+TKI可以延长PFS（无进展生存时间），患者用奥希替尼联合贝伐单抗的方案治疗。经过6个月（2周期），肺部病灶缩小，胸闷、气短的症状明显缓解。奥希替尼联合贝伐治疗奥希替尼耐药明显抑制了肿瘤进展。4个治疗周期（3个月）后，再次进展，患者在奥希替尼联合贝伐基础上加上布加替尼，达到部分缓解（PR）。靶向治疗全程未出现严重不良反应。
图E为奥希替尼治疗1年后疾病进展，图F为加用贝伐单抗后得到缓解。
2.贝伐单抗联合TKI的PFS达8个月，成为奥希替尼耐药后有史最长无进展时间！
一位42岁女性患者，晚期肺腺癌伴骨和脑转移，19Del阳性，于2014年2月用厄洛替尼治疗，耐药后用化疗。疾病再次进展时，组织NGS测得19Del及T790M继发突变，遂用三代TKI奥希替尼治疗了将近三年。2018年4月疾病进展，组织及cfDNA的NGS检测都发现19Del、T790M及C797S三突变存在，C797S为反式（trans）。患者开始用“1代+3代”吉非替尼联合奥希替尼治疗，两个月后因不耐受吉非替尼而换用厄洛替尼联合奥希替尼。在1代联3代的同时也加上贝伐单抗7.5mg/kg/3周每次。患者在接受TKI联合治疗后咳嗽及呼吸困难的症状明显缓解，影像学评估肺部病灶也达到了PR，并且出现肺泡间隔变薄及胸水减少。联合治疗4个月后，液体活检只检测到19Del阳性。三药联合治疗的PFS达到8个月。
患者用1代+3代耐药，加上贝伐单抗，通过增加肿瘤内药物的摄取量来提高疗效，果然成功将奥希替尼耐药后的PFS达到8个月。这也是目前为止文献报道中奥希替尼耐药后最长的PFS。
3. 抗血管生成药抵抗EGFR耐药的机制
此前有研究表明，EGFR-TKI耐药后，肿瘤细胞对EGFR信号的依赖性降低，同时VEGF（血管内皮生长因子）水平会提高，因此认为VEGF依赖性肿瘤生长是EGFR的耐药机制之一（如下图）。贝伐单抗为临床常用的VEGF单抗，与EGFR-TKIs联用能同时作用于不同靶点（VEGF及EGFR），针对EGFR-TKI耐药患者可以增加抗肿瘤的疗效。
一项细胞研究中，图B显示厄洛替尼治疗EGFR突变细胞群4天后，相比对照组可以降低肿瘤VEGF蛋白表达水平，不过在第68天，VEGF再次升高。随后使用厄洛替尼vs厄洛替尼+贝伐单抗治疗，在第75天，联合治疗组成功将VEGF水平降到最低。
目前也有不少EGFR-TKI联合抗血管药（贝伐单抗或国产阿帕替尼）的研究结果公布，在TKI耐药的后线治疗中都展现了稳定的控制率（DCR），试验汇总如下表。
总 结
EGFR/ALK靶向耐药后，肿瘤进展初期血管增殖可能阻碍TKI有效分布和杀伤癌细胞，这时可以加上抗血管生成药，“修饰”肿瘤血管系统，让EGFR/ALK靶向药可以顺利地进入肿瘤内部完成任务。对于不想接受化疗的患者，这不失为一个治疗选择。
参考文献：
1. Takamasa Nakasuka et al. Primary Resistance to Alectinib Was Lost after Bevacizumab Combined Chemotherapy in ALK Rearranged Lung Adenocarcinoma.2019
2. Jing Zhao et al, Effective treatment of pulmonary adenocarcinoma harboring triple EGFR mutations of L858R, T790M, and cis-C797S by osimertinib, bevacizumab, and brigatinib combination therapy: a case report, 2018.9.7.
3. Shun Lu et al. Durable clinical response of lung adenocarcinoma harboring EGFR 19Del/T790M/itrans-C797S to combination therapy of first- and third-generation EGFR TKIs.2019
4. RAKESH K. JAIN. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: A new paradigm for combination therapy.2001
5. Chinami Masuda et al. Bevacizumab counteracts VEGF-dependent resistance to erlotinib in an EGFR-mutated NSCLC xenograft model. 2017