六大消化道肿瘤实例：免疫耐药后起用靶向/化疗惊现奇效！
多项案例研究报道，非小细胞肺癌患者免疫治疗后化疗表现出显著的疗效。但消化道肿瘤免疫治疗后化疗/靶向治疗的获益案例少有报道。
● 案例1
一位66岁男性于2016年7月首次诊断为早期肝细胞癌，并进行了手术切除。11个月后，病情局部复发，患者在2017年6月和7月进行了两次TACE治疗。病情继续恶化，2017年10月开始服用索拉非尼。2018年1月CT复查显示肝区病灶增大，患者开始使用PD-1，2018年1月到2018年2月接受了3个周期的治疗。患者病情在临床上和放射学上均有进展。
2018年4月，患者再次尝试索拉非尼。2018年5月CT复查显示，部分病灶缩小，部分病灶消失。直到2019年3月，患者仍在服用索拉非尼，索拉非尼再挑战超过50.4周，病情仍持续缓解。
● 案例2
2016年11月，一位63岁的Child-Pugh A型乙肝肝硬化男性患者被诊断为肝细胞癌。2016年12月，患者接受了肝5段切除术和6段、7段射频消融术。5个月后，2017年4月，患者出现肝脏新发病灶和腹膜转移。患者随后参与了一项溶瘤病毒序贯索拉非尼治疗HCC的试验，2017年8月，患者出现临床和放射学进展，故停止试验。2017年9月，患者参与了一项FGFR抑制剂和PD-1联合治疗试验，治疗5个月后，2018年2月病情恶化，患者出组。
患者开始服用乐伐替尼。2018年5月CT复查显示部分缓解，临床缓解共持续了18周。2018年7月病情进展，患者开始注射雷莫芦单抗，2018年10月CT显示部分缓解。2019年1月病情恶化，患者接受了1个周期的卡培他滨+奥沙利铂化疗，由于肝功能恶化和临床进展，2019年2月患者停止治疗，此后一直接受最佳支持治疗。
● 案例3
2010年，一位68岁Child-Pugh A型乙肝肝硬化男性患者首次诊断为肝癌，并接受了手术切除。2017年5月，患者出现肝区的新发病灶和盆腔淋巴结转移。2017年7月，患者参与PD-L1的临床试验。2017年12月，首次CT扫描显示，肝脏病灶缩小。2018年2月，因肝脏病灶和腹腔淋巴结增大，患者出组。
患者开始服用索拉非尼。2018年4月，CT扫描显示部分缓解。2018年6月，病情进展，患者开始服用乐伐替尼。2018年8月，病情继续恶化，改用瑞戈非尼。但由于肝功能恶化，服药4周后就停药了。2018年9月患者去世。
● 案例4
2014年，一位68岁男性Child-Pugh A型丙型肝炎肝硬化患者被诊断为肝细胞癌，2014年3月至2017年3月，患者接受了3次TACE治疗。病情进展后，患者进入PD-L1的临床试验。治疗12.2周后，患者出现新发的肺转移。随后患者参与了一项Ⅰ期试验，接受saRNAs药物MTLCEBPA的治疗，6.9周后，患者出现临床和放射学进展。
对有症状的肝脏病灶行动脉栓塞，并开始服用索拉非尼。18.6周后，CT显示完全缓解。尽管索拉非尼因毒性推迟用药，病情却没有进一步进展。2018年10月，患者重新开始服用索拉非尼，直到2019年3月，病情仍持续缓解。
● 案例5
2016年4月，一位60岁男性Child-Pugh A型乙肝肝硬化患者被诊断为肝细胞癌。TACE、手术切除后疾病进展。随后患者参与了一项PD-L1联合CTLA-4的临床试验，16.4周后病情恶化。患者转入另一项saRNAs药物MTLCEBPA的临床试验。
8周后，临床和放射学进展。治疗方案改为乐伐替尼，患者部分缓解持续了20.4周。疾病进展后，患者参与pan-HER抑制剂的试验，3.1周后病情恶化。随后患者进入另一项FGFR抑制剂的试验，2.6周后去世。
● 案例6
2014年，一位79岁男性患者首次被诊断为转移性直肠癌伴肝转移。未检测出KRAS、NRAS、BRAF突变，MMR表达正常。患者开始FOLFOX5（氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙）联合西妥昔单抗，治疗9个周期后部分缓解。考虑到奥沙利铂的不良反应，方案改为DeGramont化疗联合西妥昔单抗，治疗8个周期后，CT显示放射学进展。2016年1月患者改用FOLFIRI联合贝伐单抗，治疗了16个周期，直到2017年1月，疾病进展。2017年2月患者开始服用瑞戈非尼，但不久就因不能耐受而停药。2017年3月，患者参与了一项pan-HER抑制剂联合FOLFIRI的临床试验，同样因为耐受性差，患者退出试验。2017年5月，患者开始服用TAS-102，直到2017年7月，病情进一步恶化。2017年8月至2017年11月，患者参与一项PD-1联合MEK抑制剂的临床试验。
经过多次讨论，2017年11月患者再次挑战FOLFIRI联合西妥昔单抗，最初在临床上和影像学均有缓解，缓解持续了39.1周。2018年9月，疾病进展。随后对肝转移灶，行Y90内放射治疗。2019年2月，患者采用帕尼单抗联合FOLFOX治疗，截至2019年3月30日，患者尚未评估疗效。
● 总结
本篇案例提示，消化道癌症患者在免疫治疗后，采取挽救性靶向治疗或化疗，患者可能从中获益。
参考文献：
Response to targeted therapy or chemotherapy following immunotherapy in patients with gastrointestinal cancers – a case series