2019ASCO再爆!DDR基因在晚期肺癌高频发生,免疫疗效佳!

免疫治疗的出现解决了很多患者的临床难题,但是如何筛选出有效的人群一直是一个难题,既往研究表明,PD-L1的表达水平、TMB负荷水平以及MSI水平是可能的免疫抑制剂治疗筛选条件,近日根据ASCO摘要内容,一项研究显示,具有DDR基因变异的晚期非小细胞肺癌具有更高的TMB,以及更好的免疫疗效(摘要号9077)。

有一类基因,叫DNA损伤修复(DDR)基因,这类基因的改变与肿瘤浸润淋巴细胞增多、基因组不稳定性增高和肿瘤突变负担(TMB)增高有关。研究者收集丹娜法伯癌症研究所接受PD-(L)1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的临床病理和基因组数据。采用OncoPanel公司的下一代靶向测序技术(NGS)测定DDR基因突变状态和TMB。DDR阳性(DDRpos)病例被定义为具有致病性DDR改变的病例(根据COSMIC和ClinVar数据库)。DDR阴性(DDRneg)病例定义为DDR野生型或非致病性DDR改变。

研究结果显示:468例接受免疫治疗的NGS患者中,有242例(51.7%)的患者DDR发生改变。其中74例(整个队列中15.8%)被定义为DDR+,致病性改变的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。DDR+组和DDR-组在年龄、工作状态、性别、组织学、致瘤因子突变、吸烟情况、ICI线、基线脑转移等方面保持平衡。DDR+组的TMB中位值明显高于DDR-组(12.1 vs 9.8突变/MG, P = 0.007)。各组间PD-L1中位肿瘤比例评分差异无统计学意义(30% vs 25%, P = 0.33)。

免疫治疗疗效方面,DDR+组(N = 394)相比DDR-组有明显高于客观缓解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更长的平均无进展生存(4.3 vs 2.6个月, P = 0.02)和总生存期(16.3 vs 9.8个月, P = 0.009)。

据此得出结论:致病性DDR改变在非小细胞肺癌(NSCLC)中高频发生,与PD-1轴抑制治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者较高的TMB和更好的临床结局相关。

摘要原文如下

分割线

另有研究发现,POLE基因突变的肿瘤患者(包括肺癌、结肠癌和子宫内膜癌等),使用PD-1抗体治疗可能更容易获益。POLE是一个错配修复基因,可以修复DNA复制过程中的错误,减少基因突变的产生。所以,一旦POLE基因出现突变,不能及时纠正这些错误了,就会导致正常细胞积累更多的基因突变。研究显示,子宫内膜癌中POLE体系突变频率为7%-12%,结肠癌为1%-2%。最近浙江省肿瘤医院肿瘤内科在《Lung cancer》上发表了一篇关于非小细胞肺癌(NSCLC)患者伴POLE基因突变的临床病理特征,我们来看看详细内容。

该研究入组319例NSCLC患者,通过二代测序(NGS)方法检测POLE基因突变状态,并计算肿瘤突变负荷(TMB),同时通过免疫组化(IHC)评估PD-L1表达、错配修复(MMR)和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞丰度。结果显示,2.8%(9/319)NSCLC患者伴有POLE基因突变,且都为肺腺癌。通过计算TMB,POLE突变NSCLC患者的TMB值明显高于其他患者(12.27/Mb vs 7.87/Mb)。

根据NGS检测结果,将281例患者(38例未追溯)分成三组,1组为POLE基因突变;2组为EGFR/ALK突变,但POLE野生;3组为EGFR/ALK/POLE都为野生型。

结果发现三组的中位总生存期分别为20.0,19.1和14.0个月(P<0.001,下图)。其中三个患者同时伴有EGFR突变和POLE突变,接受EGFR-TKI治疗,PFS分别为5.2,4.0和1.5个月,TKI获益较低。

三组总的生存期比较

而在9例携带POLE基因突变的NSCLC患者中,5例PD-L1表达≥25%,未检出微卫星不稳定。其中1例患者接受T药(Tecentriq,阿特珠单抗)治疗,并出现部分缓解(PR),PFS>8个月.治疗前后CT图如下所示。

浙江省肿瘤医院报道的这篇文章可以看出,POLE 突变代表了非小细胞肺癌中一种罕见的表型,而突变体患者的 TMB、PD-L1 表达均高于野生型,具有POLE基因突变的这个患者接受免疫治疗,获得了长达8个月的无进展生存时间,提示POLE基因可能是潜在的免疫疗效预测因素.但样本量太小,还需要近一步的研究证实。

参考文献:

1. http://abstracts.asco.org/239/IndexView_239.html

2. Song ZB, et al. Clinicopathological characteristics of POLE mutation in patients with nonsmall-cell lung cancer.Lung Cancer 118 (2018) 57–61.

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