ReDOS研究：瑞戈非尼人性化递增使用，生存期更长！

近日，在柳叶刀肿瘤子刊杂志上发表了一项II期临床研究ReDOS的结果。研究考虑到正常计量瑞戈菲尼耐受度差的情况，采用瑞戈非尼剂量递增的用药方法治疗晚期难治性结直肠癌患者，获得了阳性结果。为结直肠癌患者提供临床适用的参照模板。

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瑞戈非尼简介

瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，靶点包含血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，酪氨酸蛋白激酶受体Tie-2，RET，原癌基因c-RAF、c-Kit，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRAF，MAP激酶p38等。在抑制血管生成、肿瘤形成和肿瘤微环境中发挥多重作用。因而虽为靶向药，但对患者无具体靶点突变要求。在2017年，拜耳的瑞戈非尼（拜万戈）获得国家药监局批准用于结直肠癌的治疗，批准剂量使用为 160mg（4片），每天一次，d1-21，歇7天，每28天为一周期。具体的适应症为：批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结肠癌患者。简单来说，瑞戈非尼批准的是晚期结直肠癌至少三线之后的治疗用法。疗效怎么样呢？看一下CONCUR研究结果。

（图片来自网络）

CONCUR研究：

该研究在亚洲的25 个中心联合开展，针对化疗进展的晚期结直肠癌患者进行瑞戈非尼160mg qd治疗，入组病例以中国患者为主。由于中国mCRC患者的特殊性，入组病例中有大约40% 未接受过既往靶向治疗。研究结果显示，在亚洲人群中疗效更好，中位OS延长2.5个月（8.8:6.3月）。对于化疗失败的mCRC患者，可延长其OS达9.7个月，降低死亡风险达 69%。虽然瑞戈非尼证明了自身在晚期结直肠癌的疗效，但是在临床使用中，很多患者在接受160mg剂量治疗的第1周期就会出现手足综合征及疲劳等不良反应，而且随着治疗的推进而加重，促使很多患者临床耐受度差。而ReDOS研究由此衍生，采用人性化剂量递增方式给药，观察患者耐受性、疗效及整体生存情况。

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ReDOS研究：

瑞戈非尼递增使用，OS有延长

在ReDOS研究中，招募了既往标准化疗失败（包含EGFR靶向治疗失败）的晚期结直肠癌腺癌患者，随机分组至标准剂量治疗组（瑞戈非尼 160mg，d1-21，歇7天，每28天为一周期）及剂量递增组，具体递增方案为：

第1周期（28天）：

瑞戈非尼   80mg    第1周

瑞戈非尼   120mg  第2周

瑞戈非尼   160mg  第3周

休息一周

如果足量耐受，从第2周期开始，按第1周期患者能耐受的最大剂量使用

主要研究终点为：用药3周期后各组患者接受治疗情况。

结果显示：

（1）治疗3周期之后，剂量递增组仍在接受治疗患者的比例是43％(23/54)，而标准剂量组中的患者仅为为26％(16/62)。

（剂量递增组患者使用情况）

（2）OS方面：在随访1.18年后，计量递增组的中位OS是9.8月，正常剂量组为6.0个月，延长了3.8个月，HR 0·72, 95% CI 0·47–1·10; p=0·12)。通过剂量递增的方式给药，患者的生存获益明显增大！

（3）PFS方面：两组无进展生存时间差不多，计量递增组为2.8个月；标准计量组为2.0个月，HR 0·84, 95% CI 0·57–1·24;  p=0·38)。

（4）安全性方面：计量递增组的不良反应发生更少。最常见的3-4级不良反应事件在递增组和标准组分别：疲劳(13%：18%）、手足皮肤反应(15%：16%)、腹痛(17%：6%)、高血压(7%：15%)。严重不良事件:剂量递增组6例，标准剂量组8例。标准剂量组(心肌梗死)中可能有一例与治疗相关的死亡。

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结论

ReDOS研究基于临床真实应用现状，采用人性化剂量递增方式给予患者用药，患者整体的接受治疗的耐受时间更长，3个周期仍接收治疗的患者比例为43%：26%。毒性更低。而最终疗效上并未因剂量的减少而减退，OS反而有更进一步的延长，9.8:6.0个月。这种按照患者耐受度给药的方式，对于患者来说，更为适用，值得临床积极采纳。