治疗阿尔茨海默病，要多早开始？科学家重新定义“早期”，治疗事半功倍

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病（AD）会造成记忆力下降、认知衰退等问题，而早在临床症状出现的几年、甚至几十年前，患者的大脑中就已经悄悄发生一连串的病理性变化，包括大量β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积。科学家们把还没有出现认知障碍、但已经有病理性蛋白沉积的阶段定义为AD疾病的早期。

而在《自然》子刊Nature Neuroscience上发表的一项新研究中，德国图宾根大学（Universität Tübingen）和神经退行性疾病中心（DZNE）的科学家们重新定义了“AD早期”。他们通过动物实验表明，在更早的阶段——出现沉积迹象之前，Aβ聚集的连锁反应已经开始，在刚形成少量聚集体（seeds）时进行干预，对于阻止AD发病至关重要。

关于AD的病因，一种主流观点认为，病理性β淀粉样蛋白不断积累是导致疾病的元凶。诸多医药公司也开发了多种靶向这些蛋白沉积的药物。然而，这些药物在临床试验中大多未能有效地帮助患者延缓病情进展。

论文作者指出，在AD发展过程中，蛋白沉积的形成已经是Aβ聚集相对较晚的阶段，在形成可见的沉积之前，少量的致病性Aβ开始聚集，就像聚集的“种子”，触发更多病理性蛋白滚雪球般越聚越多，而我们对这个早期过程了解得还很少。各种靶向Aβ的抗体，作用方式不尽相同，它们是否能够识别并消除Aβ形成的聚集“种子”？这一点可能是干预AD的关键。

在这项研究中，研究人员在转基因小鼠上对6种抗体进行了测试。由于表达Aβ前体蛋白，这些小鼠在大约9个月时，脑中开始出现可见的淀粉样蛋白沉积。研究人员在它们6个月大时，也就是蛋白沉积出现之前，连续5天向小鼠注射了抗体。

时隔6个月后，检查结果显示，在多种靶向Aβ的抗体中，aducanumab单抗能最有效地起作用，导致小鼠脑中的蛋白沉积量显著减少，仅为未治疗组的一半！

由于目前还没有手段直接“看到”Aβ少量聚集时的样子，为了了解aducanumab单抗对Aβ少量聚集体所起的作用，研究人员设计了一组实验，间接检测这些聚集“种子”触发蛋白进一步沉积的能力。研究表明，接受aducanumab注射后，小鼠脑中Aβ聚集种子进一步沉积的发生可以减少近90%。

▲在注射aducanumab后，小鼠脑中的Aβ“种子”减少，因此后期触发的蛋白聚集要明显少于对照组（图片来源：参考资料[1]）

“这种短期抗体治疗显然消除了聚集的‘种子’，而新‘种子’的产生需要相当长的时间，因此在治疗后的几周和几个月内形成的蛋白沉积少得多。” 负责这项研究的Mathias Jucker教授说道。

尽管目前只是在小鼠实验中获得的结果，研究人员指出，如果人类中确定有同样的情况，那么想要治疗阿尔茨海默病，应该及早开始，针对这一早期过程进行预防。

此外，研究人员分析了不同抗体分别与何种形式的Aβ相结合，发现aducanumab单抗可以高度选择性地结合较大的Aβ寡聚体，而非识别单体或低聚体，认为这或许可以解释为什么只有它在这几种抗体中起效。

基于这些发现，“我们需要加倍关注AD的早期阶段，并为其寻找生物标志物。”Jucker教授补充说，“我们还需要更多的抗体来识别不同类型的少量聚集体，并帮助我们了解它们如何触发连锁的聚集反应，以及如何将它们应用于治疗。”

参考资料

[1] Ruth Uhlmann et al. (2020) Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life. Nat Neurosci . https://doi.org/10.1038/s41593-020-00737-w

[2] The Long Road to Dementia. Retrieved Nov. 18, 2020 from https://www.dzne.de/en/news/press-releases/press/the-long-road-to-dementia/

[3] In Mice, Aducanumab Neutralizes Aβ Seeds. Retrieved Nov. 18, 2020, from https://www.alzforum.org/news/research-news/mice-aducanumab-neutralizes-av-seeds