神经解剖学 | 神经信号传导

神经信号传导

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兴奋性突触的局部突触强度调控

• 兴奋性突触释放的谷氨酸可以与不同的受体结合，包括受配体调节的钠通道（a－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶嗤丙酸受体；AMPAR)、钙通道（N－ 甲基－D－天冬氨酸受体；NMDAR)， 以及几种亚型的G蛋白偶联代谢型谷氨酸受体(mGLuRs)。

• 在这种突触，重复放电可以调控突触强度，其机制为：谷氨酸结合NMDA受体，使钙通道打开。

• 钙内流造成第二信使钙离子的浓度升高，激活钙－钙调蛋白激酶II(CaMKII)使AMPA受体磷酸化 进而增强AMPA受体的效能和稳定性。

• mGluRl通常存在于突触后膜，可以通过Gq蛋白介导激活磷脂酶Cy1 (PLCγ1），产生三磷酸肌醇(IP3)，并通过激活三磷酸肌醇受体(IP3R)从内质网(ER)中释放存储的钙离子。

• mGLuR2和3则通常存在于突触前位点，通过与G蛋白偶联的第二信使释放谷氨酸，进行反馈抑制。

• 其他因子，例如脑源性神经营养因 子 (BDNF)，则可通过激活酪氨酸激酶B (TrkB) 来调节谷氨酸信号传递，激活磷脂酶Cγ1, 并通过三磷酸肌醇机制从内质网释放钙离子。

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核信号的调控

• 除了对于单个突触的短期调控外， 兴奋性神经元放电的增加还可以引起突触后细胞基因表达的变化。

• 如NMDA受体活化和脑源性神经营养因子(BDNF)结合Trk.B时，钙离子内流，激活钙－钙调蛋白酶IV (CaxMKIV)，磷酸化并激活cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的转录因子进而募集重要的转录元件，包括CREB结合蛋白(CBP)、TATA结合蛋白(TBP)、和RNA聚合酶II（POL2）等。

• 这些转录元件作用于有cAMP反应元件（CRF）的基因，最终导致突触可塑性相关因子的转录。

• CREB也可以被cAMP依赖型蛋白激酶A (PKA)磷酸化，为基因转录提供一种通过G 蛋白偶联受体调控的机制，如多巴胺1受体 (D1受体）。

• 生长因子受体的激活，如TrkB, 可以激活Ras依赖型丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的通路，最终导致CREB被MAPK或核糖体s6激酶(RSK)二聚体磷酸化。

• 除了CREB外，许多其他的转录因子也可以在活化后影响神经细胞的基因表达。

• 这些转录因子包括c-Fos、C-Jun、核因子KB(NF-KB)和类固醇激素受体如糖皮质激素受体 (GR, 见图 1.38)。

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糖皮质激素对神经元和细胞凋亡的调控

• 糖皮质激素的产生是由下丘脑－垂体－肾上腺(HPA) 轴控制的，其中下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)通过垂体门脉循环刺激垂体前叶细胞产生促肾上腺皮质激素(ACTH)。

• ACTH转而刺激肾上腺皮质产生糖皮质激素。

• 皮质醇与糖皮质激素受体(GR)在部分神经元的细胞质中相互作用，影响其从伴侣蛋白、如热休克蛋白 (HSP) 90 的分离，并使其易位到细胞核。

• 在那里，活化的GR与糖皮质激素反应元件(GRE)相互作用，影响基因的转录。

• 皮质醇对身体的许多组织有促进代谢和抗炎的作用。

• 在后一种情况下，皮质醇通过抑制炎性转录因子，如核因子KB(NF-KB K)进行抗炎。

• 在正常情况下，下丘脑－垂体－肾上腺轴由包括海马对CRH释放的调制在内的多个反馈层面进行调节，形成全身皮质醇的昼夜节律。

• 在海马，低等到中等水平的皮质醇通过支持突触可塑性来促进最佳的记忆获取与巩固。

• 在慢性应激的情况下，持续性高水平的皮质醇则可以对海马神经元，尤其是齿状回的颗粒细胞产生负面影响，从而抑制神经发生、降低树突复杂性并诱发细胞凅亡。

• 海马细胞的丧失和功能障碍可以导致海马丧失控制皮质醇释放的能力，从而引起皮质醇释放的昼夜节律紊乱， 常见于阿尔茨海默病。

• 这种变化已被证实与精神疾病的发生有关。

• 皮质醇昼夜节律紊乱还是导致代谢紊乱和外周躯体性肥胖的原因之一。