WE14笔记 l 甲减: 治疗**
CK's Endocrine Notes
WE14-13(3)
甲减：治疗
编译：陈康
原发性或中枢性甲减症由于其对甲状腺激素反应的简便性和完整性而可以进行（替代）满意（Thyroid. 2012; 22(12): 1200–1235）。治疗几乎总是使用左旋甲状腺素，并且已经广泛审查该药物的正确使用。左旋甲状腺素治疗的主要优点是外周脱碘机制可以在正常生理控制下的组织中继续产生所需量的T3。如果认为复制自然状态是激素替代的目标原则，提供“前激素”并允许外周组织通过生理调节机制激活它是合乎逻辑的。然而，也有研究者对联合T4和T3治疗有显著兴趣（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(7): 2256–2271）。
药理学和生理学考虑
左旋甲状腺素的半衰期为7天；约80%的激素吸收相对较慢(超过数小时)，并且在其细胞外分布容积中迅速平衡，因此避免了FT4水平较大的吸收后扰动。由于半衰期较长，漏服一天片剂没有显著影响，患者可以在第二天安全地服用漏服片剂。事实上，左旋甲状腺素的剂量几乎可以令人满意地按周和按日计算。尽管T4吸收良好且空腹并非必需，但空腹定期摄入左旋甲状腺素可使血清TSH浓度变化最小（J ClinEndocrinol Metab. 2009; 94(10): 3905–3912）。
美国食品与药物管理局(FDA)已发布在正常志愿者中进行单剂量生物等效性研究的标准，以评估和比较美国的T4产品（Thyroid. 2003; 13(3): 279–282）。对于被视为等效的制剂，曲线(AUC)置信区间下的面积必须在比较产品的80%-125%之间。许多专业组织建议将药物治疗指标(如TSH水平)作为终点（Thyroid. 2003; 13(3): 279–282）。检测T4含量指南已从规定片剂剂量的90%-110%缩小至95%-105%，并要求在整个保质期内保持该含量（Thyroid. 2008; 18(5): 487–490）。许多国家提供多种含量范围为25-300 μg的片剂，这使得大多数患者每天服用一片片剂即可精确调整左旋甲状腺素的日剂量，从而显著提高了依从性。
左旋甲状腺素的典型剂量约为1.6-1.8 μg/kg理想体重/天(0.7-0.8μg/lb)，通常女性处方剂量为75-125μg/天，男性为125-200μg/天。在肥胖患者中，替代剂量不需要向上调整，应基于瘦体重（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(1): 124–127）。减重手术后通常需要减少左旋甲状腺素剂量，但剂量减少与瘦体重减少成比例（Thyroid. 2016; 26(4): 499–503.）。由于左旋甲状腺素吸收不完全，该剂量应比T4生成率高约20%。在原发性甲减症患者中，这些量通常可使血清TSH浓度在正常范围内。由于半衰期为7天，因此需要约6周时间才能使FT4与左旋甲状腺素的生物学效应完全平衡。因此，在超过此间隔时间之前，不应评估给定剂量的充分性或剂量变化的影响(妊娠等罕见例外情况除外)。这种长半衰期还意味着，患者在漏服药片后可安全地服用任何丢失剂量的T4长达1周。
总体而言，左旋甲状腺素产品在临床上是等效的，尽管确实会出现问题（Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 46(6):707–711）。但是，即使使用相同品牌，FDA允许片剂含量变化也可能导致原发性甲减症患者血清TSH的轻微变化。使用单个制造商生产的左旋甲状腺素可降低可变性，当需要进行密切调整时，这种可变性可能与患者相关，例如老年患者、孕妇和甲状腺癌患者。虽然血清TSH水平间接反映原发性甲减症患者的左旋甲状腺素效应，但其远优于任何其他评估治疗充分性的现成方法。因此，使血清TSH水平恢复正常是左旋甲状腺素治疗原发性甲减症患者的目标。由于吸收方面的个体差异，一些患者可能需要比通常使用的剂量稍高或稍低的剂量，在确定患有甲减(见下文)的患者中，一些情况或相关药物可能会改变左旋甲状腺素的需要量。左旋甲状腺素的液体制剂，包括胶囊制剂，可能在特定患者中吸收更好（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(12): 4481–4486）。
在过去的几十年里，甲状腺干制剂已成功用于治疗甲减，但在美国甲状腺替代处方中仍占一小部分。虽然这种方法是成功的，但干甲状腺制剂含有来源于动物甲状腺的甲状腺激素，其T3与T4值的比值比正常人甲状腺球蛋白中的1:15值高两倍至三倍（Metabolism.1977;26(11): 1213–1218）。因此，由于T3从甲状腺球蛋白中快速释放，其立即和几乎完全吸收，这些制剂可能在吸收后即刻(2-4小时)导致T3的超生理水平、以及T3与其40-L分布体积达到平衡所需的1天时间（Metabolism. 1982;31(9): 900–905）。一项前瞻性双盲随机交叉研究比较了在相同甲减患者中接受4个月左旋甲状腺素单一治疗与干甲状腺制剂（J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5): 1982–1990）。结果没有显著差异，但在有倾向性、更偏好干甲状腺提取物的患者中，体重轻度减轻。
碘塞罗宁（liothyronine）和左旋甲状腺素(liotrix)的混合制剂在1粒(64ug)当量片剂(美国为Thyrolar-1)中含有、T3 (12.5 μg)和T4 (50 μg)（J Pharm Sci. 1987;76(4): 346–347）。1粒干甲状腺片剂的左旋甲状腺素当量或其liotrix当量可估计如下：相当于12.5μglio甲状腺氨酸(T3) 从干甲状腺或liotrix片剂中完全吸收（Metabolism. 1982;31(9): 900–905）。左甲状腺素吸收量约为80%(Thyroid.1991;1(3): 241–248)，吸收的40 μg左旋甲状腺素中约有36%转化为T3，其中T3分子量(651)是T4 (777)的84%。因此，1粒片剂应提供约25 μg的T3，这与从100 μg左旋甲状腺素中获得的T3大致相当。该当量比可作为将患者从干甲状腺或甲状腺素转换为左旋甲状腺素的初始指导。虽然左旋甲状腺素在胃和小肠中被吸收，但完全吸收需要正常的胃酸分泌(N Engl J Med. 2006; 354(17): 1787–1795)。接受左旋甲状腺素治疗的酸分泌受损患者需要高22%-34%的左旋甲状腺素剂量，以维持血清TSH所需。在酸分泌治疗上恢复正常的患者中，左旋甲状腺素剂量恢复至基线(N Engl J Med. 2006; 354(17): 1787–1795)。
如前所述，使用左旋甲状腺素作为甲状腺激素替代物是对正常T3生成途径的妥协，其中约80%的T3来自T4 5′-单脱碘，约20%(∼6μg)直接从甲状腺分泌(Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938)。例如，对甲状腺切除大鼠的研究表明，不可能通过静脉输注T4使所有组织中的T3同时正常化(J Clin Invest. 1995; 96(6): 2828–2838)。但是，从早期关于T 4脱碘的讨论中可回顾到，在人甲状腺中T3与T4的比率为约0.09，但在大鼠甲状腺中为0.17(EndocrRev. 2008;29(7): 898–938)。因此，大鼠每天产生的T3的约40%来自甲状腺，而在人类中为约20%(Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938)。因此，T4单独使用不能在大鼠的所有组织中提供正常水平的T3的证明是值得关注的，但此结论并不严格地适用于人类的甲状腺激素替代。然而，接受左旋甲状腺素作为T3唯一来源的患者血清中的T3与T4比值比正常个体低约20%。同样，非发热患者TSH正常化所需的左旋甲状腺素量导致血清FT4浓度略高于正常个体。甲状腺切除术前后同一患者的甲状腺功能比较表明了这一点(JAMA. 2008; 299(7): 769–777)。尽管甲状腺切除术前后患者的血清T3水平相同，但当进行T4替代以维持相同的血清T3时，需要较高的血清T4浓度(JAMA. 2008; 299(7): 769–777)。T4有独立的TSH抑制机制，这是因为下丘脑-垂体-甲状腺轴内会在细胞内产生T3，导致部分反馈TSH调节独立于血浆T3。一项回顾性横断面研究比较了1800例接受左旋甲状腺素单药治疗的非甲状腺癌患者与对照受试者的甲状腺功能研究(PLoS One. 2011; 6(8): e22552)；在这些患者中，血清FT4水平显著高于正常甲状腺对照受试者，游离T3水平显著低于正常甲状腺对照受试者。然而，这些患者来自碘摄入量不同的地区，这使得解释对照数据变得困难。
尽管联合T4/T3治疗的概念已被认可多年，但一项积极的研究引起了人们对该方法的极大兴趣(N Engl J Med. 1999; 340(6): 424–429)。患者接受了12.5μg T3替代50 μg左旋甲状腺素制剂，平均而言，情绪测试评分比单独服用左旋甲状腺素时略高。这些研究中使用的甲状腺激素剂量过大，这是通过以下事实来判断的：20%的受试组在任一方案中的血清TSH值均低于正常值，且试验期仅为几个月。在不同人群中进行了大量使用各种替代策略和相对T4/T3含量的后续研究，没有一项研究显示联合治疗优于T4单独治疗(J ClinEndocrinol Metab. 2006; 91(7): 2592–2599)。一项在甲减症患者中比较T4单药治疗与T4/T3联合治疗的研究，根据D2基因多态性的存在与否评估结局(J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(5): 1623–1629)。D2多态性纯合子的甲减症患者在接受T4/T3联合治疗时，其健康指标较T4单一治疗有更大改善。此研究需要在单独人群中复制，但可能表明T4/T3联合治疗可针对特定的甲减患者，这些患者将根据对甲状腺激素代谢和作用重要的基因遗传概况而获益（Eur Thyroid J. 2012; 1(2): 88–98）。
另一方面，在一组患者中，f T4指数与静息能量消耗的相关性与TSH水平的相关性一样密切，在这些患者中，进行左旋甲状腺素高于或低于其理想替代剂量的小幅调整（J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(4): 1118–1125.）。与血清T3的相关性不具有统计学意义，表明在人类中，可能由于T4外周代谢与啮齿动物中的差异，FT4浓度可能与TSH值一样准确，可作为满意甲状腺激素替代的指标。提供T3和T4组合的片剂设计的实际困难在于，所提供的约6μg T3剂量需要在24小时内以持续方式释放，以及复制T3的日节律（J Clin Endocrinol Metab.2008; 93(6): 2300–2306.），这与以常规形式给药时在2-4小时具有峰值的T3的快速吸收大不相同。因此，目前单独使用左旋甲状腺素进行甲状腺替代的方法虽然不是正常生理学的完美复制，但实际上对所有患者来说都是令人满意的。已经研发一种T3缓释制剂，可产生更稳定的血清T3水平（Thyroid. 2004; 14(4): 271–275）。尚不清楚这种更具“生理性”替代治疗的临床效果。
替代治疗组成
左旋甲状腺素初始处方剂量取决于甲减的程度以及患者的年龄和一般健康状况。对于年轻或中年且其他方面健康、无相关心血管或其他异常及轻度至中度甲减(TSH浓度为5-50mU/L)的患者，可给予约1.7 μg/ kg理想体重的初始完全替代剂量。由此导致的血清T4浓度正常升高需要5-6周时间，而T3的生物学效应被充分延迟，因此这些患者不会出现不良作用。另一方面，对于患有心脏病(尤其是心绞痛)且无可逆性冠状动脉病变的老年患者，应给予少量初始剂量的左旋甲状腺素(25μg/天)，并在仔细进行临床和实验室评估的情况下，每隔2-3个月以12.5μg为增量增加剂量。
原发性甲减症患者的目标是使血清TSH浓度恢复正常，反映该患者甲状腺激素供应的正常化。这通常会导致血清FT4处于正常中线至高限之间的水平。可在设定理论上完全替代剂量后6周评估血清TSH，从而进行小幅调整，优化个体剂量（Clin Endocrinol (Oxf). 1988; 28(3): 325–333）。在中枢性甲减症患者中，血清TSH不是充分替代的可靠指标，血清FT4应恢复至正常范围上半部的浓度。基于体重和血清FT4在较高参考范围内的T4给药改善甲状腺激素作用的标志物，优于T4/T3联合替代（JClin Endocrinol Metab. 2007; 92(11): 4115–4122）。中枢性甲减患者还应在进行甲状腺替代治疗前评估和治疗糖皮质激素缺乏症(如有必要)。
尽管快速治疗的不良影响不常见，但据报告，在8-12岁严重甲减的青少年中接受了初始轻度左旋甲状腺素替代治疗而发生了假脑瘤（pseudotumor cerebri）（N EnglJ Med. 1983; 308(18): 1076–1080.）。这种并发症在治疗开始后1至10个月出现，对乙酰唑胺（acetazolamide）和地塞米松有反应。
开始治疗与首次出现改善迹象之间的间隔时间取决于给药剂量的强度和缺陷程度。中-重度甲减的早期临床反应是利尿(diuresis)2-4 kg。如果最初出现低钠血症，血清钠(Na+)水平升高甚至更快。此后，脉率和脉压增加，食欲改善，便秘可能消失。随后，精神运动活动增加，深层肌腱反射延迟消失。声音嘶哑缓慢减轻，皮肤和头发的变化在几个月内不会消失。在开始接受完全替代剂量的个体中，血清FT4水平应在6周后恢复正常；血清TSH水平恢复正常可能需要更长的时间，可能长达3个月。
在某些情况下(例如黏液水肿昏迷,见后)，临床宜迅速缓解甲减症。例如，严重甲减症患者对急性感染或其他严重疾病的耐受力较差，黏液水肿昏迷可发展为并发症。在这种情况下，通过单次静脉注射500 μg左旋甲状腺素，一般成年人的外周激素池可迅速接近饱和。或者，由于其起效迅速，如果患者可以口服药物，可给予碘塞罗宁(liothyronine，25 μg，每12小时口服一次)。这两种方法都可以在24小时内达到初始生物学效应。然后继续使用左旋甲状腺素进行胃肠外治疗，剂量为适当口服剂量的80%，但不超过理想体重的1.4μg/kg。由于代谢率的快速增加可能会使现有的垂体-肾上腺皮质储备负荷过重，因此还应向接受高初始剂量甲状腺激素治疗的重度甲减症患者给予补充糖皮质激素(静脉注射氢化可的松5mg/小时)。最后，鉴于甲减患者倾向于保留游离水，不应给予仅含葡萄糖的静脉输液。
当出于评估甲状腺癌治疗的目的而短期(4-6周)停用替代治疗时，通常可使用3倍于每日替代剂量的负荷剂量快速恢复左旋甲状腺素治疗3天，除非存在其他并发症。
当服用含碘或抗甲状腺药物导致甲减时，停药通常会缓解甲减和伴随的甲状腺肿，但在腺体恢复功能之前提供临时替代是合适的（J Endocrinol Invest. 2012;35(3): 340–348）。胺碘酮尤其如此，它可能在组织中保留长达1年。
婴儿和儿童
对于先天性甲减症婴儿，最终智力水平的决定性因素是开始接受甲状腺激素充分治疗的年龄（J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20(5): 559–578）。先天性甲减症婴儿的治疗最初应包括尽快将血清T4水平提高至130nmol/L (10 μg/dL)以上，并在出生后3-4年内保持在该水平。这通常是通过服用初始剂量为50μg/天的左旋甲状腺素来实现的，以体重计，该剂量高于成人剂量，并与婴儿体内较高的激素代谢清除率保持一致。由于垂体反馈机制的残余复位，即使使用该高剂量，血清TSH浓度也可能无法恢复正常。然而，2岁之后，TSH水平在如同在成人中一样的正常范围内是最佳治疗的指标（J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8): 2722–2727）。
替代治疗监测
通过检测血清TSH可以很容易地监测原发性甲减症患者甲状腺激素治疗的充分性和依从性（Thyroid. 2014; 24(12): 1670–1751）。检测正常范围低限足够可信时，该值应在正常范围内。在大多数第二代和第三代检测中，正常血清TSH浓度在0.5-4 mU/L之间变化，在此范围内的结果与消除原发性甲减症所有临床和生化表现相关，RTH患者除外。根据全国健康和营养检查调查(National Health andNutrition Examination Survey，NHANES III)参考组13的分析，建议TSH参考范围的上限为2.5μ/L。然而，这种调整会将大量个体确定为甲状腺功能异常，而没有明确证据表明TSH水平在此范围内的临床意义。基于年龄特异性参考范围的最新分析表明，无甲状腺自身抗体的老年人TSH上限升高(> 4.5μ/L)，与甲状腺疾病无关。在相关研究中，这种随着年龄向TSH水平升高的进行性转变与一些人群的极端长寿有关（J Clin EndocrinolMetab. 2010; 95(2): 496–502；J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(4): 1251–1254）。
治疗前6个月后，应重新评估剂量，因为恢复正常甲状腺功能会增加T4的代谢清除率。在治疗早期给予的足够剂量，在甲功恢复正常后，由于甲状腺激素清除加速，可能变得不合适。
在正常情况下，每年检测正常血清TSH水平足以确保患者服用适当剂量的左旋甲状腺素。如果血清TSH水平高于正常范围，而且不是因依从性差引起，则可在完全平衡所需的6周后，通过重新评估TSH浓度进行小幅调整(通常以12μg为增量)。在北美，这一策略因多种片剂规格的提供而得以简化，其中许多规格的差异仅为12 μg。大多数患者可接受相同剂量治疗，维持至70-80岁，此时可提示向下调整20%-30%，因为老年人的甲状腺激素清除率下降。
几种情况下甲状腺激素需求可能会改变(表3)。大多数疾病或药物会增加接受维持治疗患者的左旋甲状腺素需求。在妊娠期间，大多数甲减妇女的左旋甲状腺素需要量增加25%至50%，一项前瞻性研究表明，需要量增加发生在妊娠早期（N Engl J Med. 2004; 351(3): 241–249）。与自身免疫性甲减症患者相比，甲状腺功能缺失（Athyreotic）患者需要的增加量更高（Thyroid.2009;19(3): 269–275）。与计划怀孕的假装心啊功能缺失患者相比，由于需要量的变化出现在受孕后不久，因此应建议在诊断确诊后立即将剂量增加约30%（Thyroid. 2017;27(3): 315–389）。需要量的增加可能是多种因素综合作用的结果，包括T4结合球蛋白和T4分布容积增加、体重增加以及胎盘和子宫中D3增加，这可能是由于雌二醇诱导Dio3基因转录增加（Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938）。需求增加在整个妊娠期间持续存在，但在分娩后几周内恢复正常。因此，应在分娩时将剂量降至原始孕前水平。在胎儿甲状腺功能和反馈调节成熟前的前三个月，母体T4对无甲状腺胎儿和正常胎儿至关重要（N Engl J Med. 1989; 321(1): 13–16.）。母体甲减与胎儿丢失（流产）、早产和后代智力缺陷有关。（Clin Endocrinol (Oxf). 2018; 88(4): 575–584；Thyroid. 2017;27(3): 315–389 ）这些发现并未出现在在接受T4替代治疗足以使TSH正常化的甲减妇女中，表明这些关联与母体甲状腺激素状态直接相关。一项针对抗POAb和TSH范围正常的孕妇的随机前瞻性研究显示了左旋甲状腺素治疗预防这些并发症的益处（. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011; 25(6):927–943.）。
左旋甲状腺素需求增加的其他情况(见表3)（Thyroid. 2014; 24(12): 1670–1751；Endocr Rev. 2014;35(3):433–512.；Thyroid. 2010; 20(7): 763–770）包括由肠道疾病引起的吸收不良、胃酸分泌受损（N Engl J Med. 2006; 354(17): 1787–1795）以及联合服用药物如硫糖铝、氢氧化铝、碳酸钙、硫酸亚铁、洛伐他汀或各种树脂对左旋甲状腺素的吸附。某些药物，尤其是利福平、卡马西平、苯妥英钠和舍曲林，通过在肝脏中诱导CYP3A4来增加左旋甲状腺素的清除率。给予绝经后妇女的雌激素可能以同样的方式发挥作用，而D3增加也起一定作用（NEngl J Med. 2001; 344(23): 1743–1749）。已提出大豆蛋白和大豆异黄酮可直接干扰甲状腺激素的作用以及合成T4吸收（Thyroid.2006; 16(3): 249–258）。没有证据表明大豆会干扰甲状腺功能正常且碘充足的个体的甲状腺功能，并且大豆对甲减患者的T4吸收的影响是轻度的（Thyroid.2006; 16(3): 249–258）。胺碘酮通过阻断T4向T3的转化并可能通过干扰T3-甲状腺激素受体结合来增加左旋甲状腺素的需要量（Ann Intern Med. 1990; 113(7): 553–555）。硒缺乏是罕见的，但因为它限制了D1合成速率（EndocrRev. 2008;29(7): 898–938），任何显著的缺乏，如在接受蛋白质受限饮食的患者中可能发生的，可能需要增加左旋甲状腺素量。
在因Graves病或毒性结节性甲状腺肿接受放射性碘治疗的患者中，偶尔会持续出现一定程度的甲状腺激素分泌，但不足以维持正常的甲状腺激素水平，但仍可自主分泌。此类患者可能出现TSH(促甲状腺激素)抑制，否则可将其视为左旋甲状腺素的替代剂量。应降低这些患者的左旋甲状腺素剂量，直至TSH水平升至正常水平，同时牢记TSH分泌在长期抑制后可能需要几个月才能恢复。由于放射性碘的延迟效应或Graves病本身的自然史，这种自主T4分泌可能会随着时间的推移而减少，从而导致随后几年左旋甲状腺素的需求增加。很少会出现相反的情况；也就是说，用放射性碘治疗的患者产生升高的TSH水平，但是在治疗几个月后，对这种替代的需求减少或消除。这种反应可能反映放疗前抗甲状腺药物治疗和放疗对甲状腺的即刻但短暂的影响相结合造成的甲状腺功能短暂性损害。在此类患者中，需要频繁监测左旋甲状腺素替代治疗，以避免过度替代。
在北美，根据最近讨论的左旋甲状腺素生物等效性评估的变化，如果新制剂改变了相同剂量的生物或生化作用，则应考虑片剂左旋甲状腺素含量存在差异可能性。尽管制备方面的差异不太可能对大多数患者造成显著差异，但制造商的变更会引入另一个潜在的可变性原因。
表3 改变左旋甲状腺素需求的因素
左旋甲状腺素需求增加
妊娠
胃肠疾病
小肠粘膜疾病(例如小肠吸收障碍，sprue)
在空肠旁路术和小肠切除术后
胃酸分泌受损(例如萎缩性胃炎)
糖尿病性腹泻
合并某些药物的治疗
干扰左旋甲状腺素吸收的药物
消胆胺
硫糖铝
氢氧化铝
碳酸钙
硫酸亚铁
增加细胞色素P450酶(CYP3A4)药物
利福平
酰胺咪嗪
雌激素
苯妥英
舍曲林
？他汀类药物
阻断T4向T3转化的药物
胺碘酮
可能阻碍脱碘酶合成的条件
硒缺乏
肝硬化
左旋甲状腺素需求减少
衰老(≥65岁)
女性雄激素治疗
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左旋甲状腺素治疗的不良反应
尽管过量服用左旋甲状腺素会加速绝经后患者的骨丢失，但大多数权威人士认为，甲状腺状态恢复正常不会对骨密度产生不良影响（Arch Biochem Biophys. 2010; 503(1): 129–136）。过量服用左旋甲状腺素还会增加心脏壁厚度和收缩力，并且在老年患者中会增加房颤风险（Clin Endocri-nol (Oxf). 2013; 78(1): 1–8；Med Clin North Am. 2012; 96(2): 257–268）。在一些患者中，尽管处方足够替代剂量，TSH水平仍会升高（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013; 20(5): 467–477）。这种反应通常是依从性差的结果。如果患者未定期服用左旋甲状腺素，但在检测前一天摄入了数粒药丸，则可能出现血清FT4值正常甚至升高与TSH水平升高的组合。前几周左旋甲状腺素的综合剂量最能反映在血清TSH水平上，依从性差的患者需要接受有关治疗依据的仔细教育。饮食习惯的微妙变化，如增加含麸产品、大豆或钙或质子泵抑制剂的摄入，可能会降低左旋甲状腺素的吸收，对其识别需要仔细的病史（Endocr Rev. 2014; 35(3): 433–512；Thyroid. 2010; 20(7): 763–770；Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013; 20(5):467–477）。在TSH水平不稳定且考虑到与治疗依从性不一致或吸收不良的T4替代治疗患者中，已制定了一个方案来评估每周接受LT4监督给药并监测血清TSH和FT4浓度的此类患者（ Lancet. 2017; 390(10101): 1550–1562）。对于老年患者或患有已知的心脏病的患者，应非常谨慎地使用每周一次的LT4给药。
甲状腺功能恢复正常但有甲减症状的患者
在接受左旋甲状腺素替代治疗的患者血清TSH浓度正常的情况下，可能会持续出现与甲减一致的症状（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24(5): 356–363）。对甲减患者进行的一项关于TSH正常的左旋甲状腺素和对照组患者的调查包括询问可能与甲状腺激素缺乏相关的症状（Clin Endocrinol (Oxf). 2002; 57(5): 577–585）。尽管两组中有相当一部分患者报告此类症状，但接受左旋甲状腺素替代治疗的患者中有更大一部分出现了这些症状。甲状腺切除术后服用甲状腺素替代，始终需要比术前更高的血清T4，以维持相同的血清T3浓度（JAMA. 2008; 299(7): 769–777）。添加含三碘甲腺原氨酸的甲状腺替代仍然是这些患者的关注点，但尚未显示可长期缓解症状（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24(5):356–363）。此外，应教育此类患者甲减症状与甲状腺激素缓解作用之间的关系，并应寻找症状的其他原因。