虚弱的阿尔茨海默病老人 药物用还是不用？最新研究来了
阿尔茨海默病老人身体虚弱是常态，药物治疗也更容易发生不良事件。但是，研究很少纳入这一人群。
那么，对于虚弱的阿尔茨海默病老人，药物治疗的有效性和安全性如何呢？2021年7月，发表在《Alzheimers Res Ther》的一项对照研究的系统评价，针对该问题展开分析。
随着老龄化社会来临，阿尔茨海默病以及身体虚弱等年龄相关疾病的患病率也将上升。
与仅依据年龄相比，虚弱或残疾等因素或更加预示着结局不佳（如死亡率）。现实世界中，身体虚弱的老人是临床就诊的“主力”，常有多种疾病，吃的药物也非常多，但其接受的治疗所依据的研究数据中此类老人的比例很低。由于缺乏数据，指南也常常忽略虚弱群体。
众所周知，药物对身体虚弱群体可能有不同的影响：功能状态受损、全身疾病和代谢变化可能导致药理学和药效学反应不同，不良事件特征不同，最终的风险-获益也不同。
与没有阿尔茨海默病的患者相比，阿尔茨海默病患者合并症更多、身体更虚弱。一些证据表明，体弱的老人患阿尔茨海默病的风险更高；此外，虚弱评分越高，认知能力下降越快。虚弱也可能导致阿尔茨海默病患者药物治疗的不良事件风险增加，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂等抗痴呆药物。
阿尔茨海默病患者身体虚弱还与痴呆症的行为和心理症状（BPSD，如精神症状、抑郁、冷漠、激动、攻击性和睡眠障碍）的严重程度以及照料者负担相关。反之，有BPSD的阿尔茨海默病患者更容易身体虚弱，不良事件风险也可能更高，如药物治疗期间摔倒。只有在心理社会干预或其他非药物干预不充分的情况下，才建议对阿尔茨海默病患者的BPSD进行药物治疗。
阿尔茨海默病患者有无BPSD，对患者和照护者的生活质量都有重大影响。BPSD的常见疗法通常包括精神药物疗法（如抗精神病药、抗抑郁药甚至抗惊厥药），其中许多可能具有抗胆碱能特性，可能不适合老年患者。
对于身体虚弱阿尔茨海默病患者的认知和BPSD症状，药物治疗广泛且非常重要，但不良事件发生率较高，风险-获益比率也不同，尚未对该人群进行系统评价。
发表在《Alzheimers Res Ther》的该项系统评价，旨在虚弱或功能明显损伤的阿尔茨海默病患者中，评估药物治疗的有效性和安全性。
根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）声明和Cochrane研究标准，研究人员在MEDLINE、Embase和Cochrane临床对照试验中心注册库（CENTRAL）中，检索了报告功能明显损伤的阿尔茨海默病和BPSD患者药物治疗的随机对照研究（RCTs）。使用虚弱老年人群药物和生活质量（MedQol）研究组建议，确定显著功能损伤的患者群体。
2名人员独立筛选、选择研究、提取数据和评估偏倚风险。分析的结局指标包括功能状态、认知功能、BPSD症状的变化、临床整体印象和生活质量。为了评估危害，研究人员评估了不良事件，并将退出试验作为治疗耐受性和死亡的指标。根据Cochrane标准和GRADE方法，分析结果。
45045个检索结果中，筛选了38447篇摘要和187篇全文，最终纳入10项RCTs到该系统评价中。所选文章评估了乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）、抗惊厥药、抗抑郁药和抗精神病学药物治疗。
关于AChEIs的研究表明，有功能明显损伤患者有轻微但显著的认知功能改善，并且通常耐受性良好。
关于抗抑郁药的研究，抑郁症状并未显著改善。抗精神病药和抗惊厥药的数据显示，对部分BPSD项目有小幅度作用，但不良事件发生率也较高。
然而，由于确定的研究数量非常少，所有结果的证据质量为低～非常低。总体而言，少数符合条件的研究表明，在大多数考察阿尔茨海默病和BPSD的药物治疗临床研究中，尚未充分考虑功能明显受损老年患者。
由于缺乏证据，无法为虚弱老年患者或功能明显受损老年患者提供针对阿尔茨海默病和BSPD的具体药物治疗建议。因此，迫切需要关注虚弱老年人群的临床研究。未来的临床研究中，确定身体虚弱的标准非常必要。
在详尽的文献研究中，研究者筛查了大约45000条记录。但遗憾的是，只有10项研究符合入组标准，其中大多数研究的样本量太小。大多数RCTs也都没有列出有关功能状态或虚弱的任何数据，因此无法确定研究患者是否符合纳入标准。由于符合条件的RCTs数量较少，根据GRADE评估的证据质量为非常低。因此，无法给出具体的治疗建议。
关于身体虚弱和功能明显受损老年阿尔茨海默病患者以及BPSD药物治疗的有效性，本评价凸显了总体证据不足。在缺乏更好证据的情况下，通常应对个体进行风险-获益分析，只有在非药物干预不足时才开始药物治疗。虚弱老年患者似乎可能更容易受到药物诱发不良事件的影响，因此，定期重新评估药物治疗能带来获益。
总之，虽然目前对虚弱的定义来自30年前，有关部门也建议将虚弱患者纳入到临床研究中，但实际上纳入了身体虚弱或功能明显受损患者的相关研究实在太少。虽然身体虚弱老年人群代表着许多药品的主要使用者，但在临床研究中，这部分人群严重代表不足。如果研究纳入身体虚弱的患者（即使只是一个亚组），且能够在研究结果中单独识别这些患者，将很有帮助。
（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Alzheimers Res Ther. 2021 Jul 16;13(1):131.
Efficacy and safety of pharmacotherapy for Alzheimer's disease and for behavioural and psychological symptoms of dementia in older patients with moderate and severe functional impairments: a systematic review of controlled trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34271969/