重磅速递 | 直指PD1/L1耐药 创新ADC药物EV稳居UC二线 进军一线

近日，FDA已经接受enfortumab vedotin（EV，商品名Padcev）的两份补充生物制剂许可证申请（sBLA），并授予了其优先审评资格，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。作为唯一一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），EV在肿瘤治疗中展现了非凡的实力。

靶向Nectin-4的ADC——EV

Nectin-4是一种粘附分子，在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达。目前全球针对该靶点的在研新药非常少，并且也仅有Enfortumab vedotin开发到了后期阶段。由安斯泰来制药（Astellas Pharma）和Seagen共同开发。Enfortumab vedotin是采用Seattle Genetics专有的连接子技术将靶向Nectin-4 的单克隆抗体enfortumab与微管阻断剂类细胞毒素MMAE连接而成的ADC药物。

2019年12月19日，基于EV201队列1的数据，FDA批准EV上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。数据显示，125例接受过PD-1/L1和铂类药物化疗的尿路上皮癌患者给予EV治疗，经确证的ORR为55%。

本次提交的两项sBLA，为：

1.将用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的加速批准转换为完全批准；依托于3期EV-301试验（NCT03474107）的结果；

2.扩大适应症：EV可治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗但不适合顺铂治疗的患者，依托于基于2期EV-201试验（NCT03219333）关键队列2的结果。

两项申请的目标行动日期均为2021年8月17日。

EV-301：化疗、PD-1/PD-L1进展后首个曝阳的药物

含铂化疗、PD-1/PD-L1治疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者往往预后预后较差，后续治疗方法局限，EV是首个被证实在治疗进展后la/mUC患者中相比标准化疗生存获益更好的治疗药物。

EV-301是一项全球、开放标签、III期临床试验，评估EV对比化疗用于既往接受过含铂类药物化疗和PD-1/PD-L1单抗治疗后进展的la/mUC患者的疗效和安全性。

608例患者随机分入EV治疗组（301人）和化疗组（307人）。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括RECIST1.1标准判定的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、研究者评估的无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性。

截止2020年7月15日，中位随访时间为11.1个月。结果显示：

（1）EV和化疗组mOS为12.88个月vs8.97个月(HR=0.70，P=0.001），相较于化疗，EV降低了30%的死亡风险。

(2)EV组和化疗组的mPFS分别为5.55个月和3.71个月（HR=0.62，P<0.00001）。相较于化疗，EV降低了28%的疾病进展或死亡风险。

与化疗组相比，EV组的ORR和DCR也明显较高，EV组ORR为40.6％（95％CI，34.9％-46.5％），而化疗组为17.9％（95％CI，13.7％-22.8％）。EV组的DCR率为71.9％（95％CI，66.3％-77.0％），而化疗组为53.4％（95％CI，47.5％-59.2％）（P <.001）。

EV组和化疗组严重治疗相关不良事件分别为22.6%和23.4%。3级或以上治疗相关不良事件发生率均在50％左右。化疗组中性粒细胞减少（13.4％）和白细胞计数（6.9％）减少更为常见，而EV组中皮疹（7.4％）更为常见。

EV-201：适应症再扩大 未经化疗患者一样获益

不适合使用顺铂、未接受铂类治疗的la/mUC患者在PD-1/L1抑制剂治疗进展后预后也很差，治疗选择很少。2021 ASCO GU公布EV-201队列2的数据。EV-201是一项全球、多中心、开放标签的单臂、双队列研究。队列2纳入未接受铂类治疗的la/mUC患者91例。79％的患者存在内脏转移，其中24％为肝脏转移。

主要终点是盲法独立中心评审（BICR）根据RECIST 1.1评估的确认的ORR，次要终点是缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性。

结果显示：BICR确认的ORR为52％（95％CI：40.8-62.4），其中完全缓解率（CR）为20％。mDOR为10.9个月（95％CI：5.8–NR）。mPFS和mOS分别为5.8 个月（95％CI 5.0-8.3）和14.7 个月（95％CI 10.5-18.2）。安全性与既往报道一致。

探索不止：

EV-103 再蓄力 联合K药打造最强DCR

EV-103主要评估EV联合pembrolizumab(K药)一线治疗局部进展或转移性UC患者的有效性和安全性。截至2019年10月8日，45位mUC患者接受了EV+K药联合治疗，中位随访时间为11.5个月，经研究者评估的ORR为73.3%，DCR 93.3%,mPFS 12.3个月，mOS未达到。

尿路上皮癌是晚期泌尿肿瘤中比较常见类型。中国尿路上皮癌的死亡率位居全球第一，尿路上皮癌的诊疗以及面临的问题仍然很严峻。虽然免疫治疗提高了UC二线治疗的疗效，但免疫治疗后的用药方案很好，效果也不理想，EV不仅为免疫进展后治疗提供一个好的临床方案，在一线治疗上，联合免疫药物也打破了一线治疗的疗效瓶颈，创下了 93.3%的DCR。

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