简讯 | Nat Rev Rheumatol：代谢组学特征剖析能预测临床治疗效果吗？
编译：小枳，编辑：Emma、江舜尧。
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细胞新陈代谢的变化是炎性细胞活化、分化及增殖的核心，其异常可导致炎症性疾病的发生。将代谢组学数据与其他组学数据进行整合对科研工作者是一项重大挑战，但这一整合可能有助于临床医生对类风湿性关节炎患者的疾病阶段及治疗效果进行分类评估。
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内容
本文参考Teitsma等人的研究（Teitsma, X. M. et al. Baseline metabolicprofiles of early rheumatoid arthritis patients achieving sustained drug-freeremission after initiating treat-to-target tocilizumab, methotrexate, or thecombination: insights from systems biology. Arthritis Res. Ther. 20, 230 (2018)）。
类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）患者普遍存在，约占人口总数的1%，造成了巨大的经济和社会负担。RA是一种全身免疫性疾病，主要表现为关节炎性病变。目前最佳治疗方案是尽早发现疾病，随后立即采用循序渐进的积极治疗手段以达到临床上完全缓解的目的。这一方案的具体操作为：首先给患者应用甲氨蝶呤，并在必要时进一步应用常规合成的制剂或以促炎细胞因子为靶点的生物制剂。不幸的是，虽然实现临床上完全缓解RA的可能性越来越大，但不是对所有患者的治疗均能成功。因此，我们的研究不仅要要建立能够促进RA患者临床症状得到有效缓解的治疗方案，还要开发能够预测治疗方法对个别患者是否有效的技术。Teitsma等利用多组学结合的技术发现，将患者血清代谢物进行转录组学和蛋白质组学分析后，结果能够反映患者对甲氨蝶呤、托西珠单抗或这些药物的组合的反应并进行分类。
细胞的新陈代谢是维持细胞和组织功能所必需的，但不同细胞的新陈代谢在基因、基因转录、蛋白质及代谢物水平上有所不同，这一过程会因疾病干扰细胞的激活、增值或分化而发生改变。由于处于多条途径汇合处的下游，生物液的小分子代谢物图谱（代谢组学）能够提供可能用于区分疾病和健康的信号。不同组织和免疫细胞对炎症介质（如细胞因子）做出的代谢性反应不同。因此生物体液代谢产物谱反映了这些代谢反应过程，并可能将其作为可反映临床治疗效果的生物标志物。
Teitsma等应用的临床数据最初来自为期2年的多中心、双盲、安慰剂对照的III期U-Act-Early试验（临床试验GOV IDENTIFIER NCT01034137）。该试验将317名未服用改良性抗风湿药（Disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD）的早期RA患者随机分成三组，分别应用托西珠单抗（一种人源的抗IL-6受体的单克隆抗体）、剂量递增的甲氨蝶呤或两种药物的联合应用。患者持续接受靶向治疗直至症状得到有效地缓解，即通过评估28个关节的活动度对疾病程度进行评分（Disease activity score assessing 28 joints，DAS28），当DAS28<2.6，肿胀的关节≤4个，持续时间超过24周，则被定义为症状缓解。在这个由60名患者组成的分组中，他们利用质谱法得到患者的血清代谢谱，并以此为基线对37名RA患者的“氧化应激”、“胺”和“氧脂”进行对比分析，这37名RA患者症状持续时间的中位数为23天，四分位数为18-40天。同时也将实现持续无药物且症状得到有效缓解（sustained drug-free remission，sDFR）的37名RA患者的血清图谱与未达到sDFR的对照组患者进行比较。
他们在三个治疗组达到sDFR的患者血清中发现了不同的代谢通路，包括托西珠单抗和氨甲喋呤联合应用组中的组氨酸代谢、托西珠单抗组中的花生四烯酸代谢，以及应用氨甲喋呤组中的精氨酸和脯氨酸代谢。虽然Teitsma等在文章中只强调了每个治疗组突出的代谢通路，但我们还注意到甲氨蝶呤组中的组氨酸代谢通路也十分重要（其大多数代谢产物与精氨酸和脯氨酸代谢途径的相关性分别为P=0.025和P=0.022）。有趣的是，Kanarek等在之前的研究中强调了组氨酸代谢通路在癌症对甲氨蝶呤敏感性中的重要性，同时Teitsma等获得的新数据也进一步提供了组氨酸代谢与甲氨蝶呤疗效之间存在联系的证据。
Teitsma等的早期U-Act-Early研究已涵盖了其他组学数据库。其中的一项研究，对全血样本中CD4+T辅助细胞和CD14+单核细胞进行全RNA高通量测序（RNA-seq），从而对相同的60名患者进行差异基因表达网络分析。这项研究表明，不同治疗组患者CD4+T细胞不同基因簇的表达发生了明显的变化，并识别了三条通路。例如，在托西珠单抗与氨甲喋呤联合治疗组中，与转录和翻译相关的途径十分重要，而在托西珠单抗组中与白细胞迁移和G蛋白偶联受体相关的通路意义重大。在甲氨蝶呤治疗组中，与细菌或生物刺激响应相关的通路作用突出。在CD14+单核细胞的RNA-seq的结果中未发现相关调控网络。这项研究结果表明（至少在CD4+T辅助细胞中）血细胞基因的差异表达与药物的治疗效果有一定的相关性，但只局限于血液样品而没有对RA患者主要炎性部位的滑膜组织进行分析。在这项研究的另一篇论文中，从相同的60名患者的血清基线获得的蛋白质组学数据显示，多种蛋白质与sDFR实现相关，但将7个候选蛋白质标记物添加到临床预测因素中并不能加强对早期RA患者甲氨蝶呤治疗反应的预测，这表明仅有蛋白质组学数据不足以用于判断疾病的恢复程度，需进一步整合其他数据。同样，尽管IL-6信号（托西珠单抗为IL-6的阻滞剂）在新陈代谢中具有重要作用，但血液中IL-6的基线水平似乎对RA患者应用托西珠单抗后治疗效果的预测能力较弱，强调个别血液参数用于药物治疗效果的预测可能提供的信息较少。
先前的研究表明，基线尿液代谢谱可以预测生物治疗效果，如预测RA患者对肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）阻断效果的反应。在这项研究中，与氨基酸降解相关的代谢物被作为药物反应的预测因子。众所周知，TNF会导致类风湿性恶病质，在这种情况下，肌肉会大量丢失，进一步促使蛋白质降解，致使尿液中出现氨基酸副产物。这些副产物的存在显示出TNF在这些患者疾病发展中的重要性，从而表明他们对TNF靶向治疗的反应。早期RA患者的血液代谢产物具有异质性，能够反应患者是否患有慢性关节炎，此外对疾病治疗效果的预测也有一定的帮助。
代谢组学无疑对慢性疾病的进一步研究具有更多的贡献。特别是如果与其他组学技术相结合，血液或尿液的代谢图谱可能将疾病早期阶段来自组织、细胞的信号进行整合。Teitsma等利用不同组学整合技术进行早期RA的研究，这正是多组学整合的一个很好的例子，这一技术的应用势必会为疾病的个性化治疗带来希望。