编译：胜寒，编辑：谢衣、江舜尧。
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导读
肝脂代谢是一系列复杂的过程，它控制肝脏脂质和机体脂质的流入和流出。脂质稳态通常受到基因表达、底物供应、氧化和分泌的严格控制，从而使得肝脏的脂质相对稳定。然而，这些过程的扰乱都可能导致肝脏中的脂质积累。尽管人们认为这些反应是“节俭基因组”的肝脏分支，但它们在慢性脂肪肝疾病中具有不良适应能力。酒精可能是毒素中特有的，因为它会扰乱肝脂质代谢的几乎所有方面。这种复杂的反应部分是由于酒精对器官的巨大代谢需求，但似乎也涉及基因表达和底物供应的微妙变化。脂肪变性是对酒精滥用的快速反应。虽然短暂性脂肪变性在很大程度上是一种病理惰性，但与酒精相关的肝脏慢性疾病的发生似乎与脂肪变性相关。因此，更好和更具体地了解酒精导致脂肪变性的机制，有望为靶向治疗的转化以及治疗与酒精相关的肝脏疾病提供帮助。
原名：Effect of ethanol on lipid metabolism
译名：酒精对脂质代谢的影响
期刊：Journal of Hepatology
IF：18.946
发表时间：2018.10
通讯作者：尤敏
通讯作者单位：美国东北俄亥俄医科大学药学院药物学系
酒精在社会上受到大多数人的欢迎，超过50%的美国人每月至少喝一次酒。众所周知，酒精依赖和/或滥用有关的大量酒精消费(即酗酒）会损害肝脏。酒精性肝病(ALD)每年影响着1000多万美国人，而治疗这种疾病的医疗费用每年要花费1660多亿美元。此外，饮酒还会加重其他疾病(如肝炎病毒感染)和药物(如对乙酰氨基酚)对肝脏的损害。虽然酒精引起肝损伤的过程特征很明显，但目前还没有普遍接受的治疗方法来阻止或逆转这一过程。因此，人们越来越重视了解导致ALD的生化变化。随着对介导该病发生发展的机制和危险因素的深入了解，人们可以在临床实践中开发合理的靶向治疗来治疗或预防该病。
饮酒引起的第一个也是最常见的肝脏变化是脂肪变性，即脂肪肝(图1)。对那些饮酒会增加患肝病的风险的人群来说，脂肪变性的患病率基本上为100％。脂肪积累既可以是大泡状的(每个肝细胞有一个大的脂肪滴，细胞核侧向移位)，也可以是小泡状的(每个肝细胞有许多小的脂肪滴)(图1)。酒精引起的脂肪变性在停止饮酒后是迅速且容易逆转的。脂肪变性在临床上也可能是无症状的，并且可能存在于没有任何其他肝损伤指数增加的情况下，例如血浆转氨酶。由于这些原因，脂肪变性最初被视为ALD(和其他脂肪肝疾病)的惰性病理。然而，最近的研究表明，减弱或预防脂肪变性可能有助于减轻ALD的发展。事实上，脂肪变性的程度是总体疾病严重程度的一个早期预测指标。这些事实形成了脂肪变性是一种惰性病理的假设。肝脂肪堆积会引起代谢变化，使肝脏对进一步的损伤变得敏感(见下文)。因此，充分了解酒精是如何引起脂肪变性的，可能是ALD发展到晚期的关键。
肝脏在整个机体的脂质代谢中起着中心作用。肝游离脂肪酸(FAs)不仅由糖酵解末端产物和肝脏分解代谢(如自噬)直接合成，而且还被肝脏从饮食和肝外(如脂肪组织脂解)来源积极吸收。这些FAs可以通过β氧化、膜合成或由肝细胞酯化成甘油三酯来提供能量。甘油三酯随后被包装成非常低密度的脂蛋白(VLDLs)，可以分泌到血液中，或作为初级胆汁酸的前体，这些胆汁酸有助于乳化食物中的脂质，将其输送到肝脏和肝外部位。这些系统之间有复杂的交互作用。肝脂代谢受激素、核受体、细胞内信号通路和转录因子的复杂相互作用控制。在稳态条件下，肝脏维持较低的肝脂浓度。然而，这些过程的紊乱会导致脂质聚集的肝脏导致脂肪变性（图2）。
酒精直接或间接地影响肝脂通量的许多方面，最终导致脂质积累。最简单的例子就是酒精代谢本身直接导致脂肪变性。在饮酒过程中，酒精的浓度很容易达到门/肝循环的限度。在将酒精代谢成乙酸的过程中，每氧化1单位酒精产生2单位的还原型NADH。这一代谢过程明显增加了细胞内NADH:NAD+的比例，进而有利于抑制肝脏中FA的β氧化。此外，酒精代谢也增加了FAs的酯化率。最终得到结果是有利于肝细胞内甘油三酯的积累。然而，酒精对脂质代谢的影响远比单纯的氧化还原对β氧化的抑制要复杂得多。这篇综述的目的是总结酒精对这一过程的已知影响。
酒精对脂肪酸转运蛋白的影响
游离的FAs被肝脏直接吸收是甘油三酯合成最大的脂质来源。肝脏清除乳糜微粒残余甘油三酯，这也能促进肝脏FA的增加。FA转运蛋白包括CD36/FA转位酶(FAT)、FA转运蛋白(SLC27A1编码的FATP)和FA结合蛋白，在FA摄取中起重要作用。虽然肝脏不是CD36/FAT表达的主要部位，但刺激CD36/FAT可以促进肝脏游离FA的摄取，从而导致啮齿动物和人类肝脏脂肪积累和肝损伤。酒精摄入会增加肝脏对外源性FAs的吸收，并随后将FAs(如棕榈酸酯)合并到肝脏的甘油三酯或总脂中。酒精介导的肝FA转运蛋白的上调，尤其是CD36/FAT、FATP1和FATP5促进了小鼠和大鼠对FA的摄取、脂肪的过度积累和脂肪变性的发展。
联合应用重组脂联素可明显抑制肝脏CD36/FAT表达，减轻脂肪变性。mitoNEET (CISD1)是CD36/FAT的潜在诱导剂，其通过下调CD36/FAT的表达，部分地改善了小鼠实验性酒精性脂肪性肝炎。这些研究表明FA转运蛋白，尤其是CD36/FAT与酒精性脂肪肝(AFLD)的发病机制相关。
酒精对FA和甘油三酯合成的影响:潜在的关键因素
如前所述，肝脏可以通过从头合成途径从非脂质前体生成FAs。这一过程主要由肝脏中的胰岛素和葡萄糖调节，并在禁食期间提供能量储存来源。糖酵解产生的丙酮酸进入柠檬酸循环，转化为柠檬酸盐，柠檬酸盐随后转化为乙酰和丙二酰辅酶A，用于合成FAs。这一过程中的限速酶包括乙酰辅酶A羧化酶1和2 (ACC-1和-2将乙酰辅酶a转化为丙二酰辅酶A)、FA合酶(FASN将丙二酰辅酶A合成饱和FAs)和固醇辅酶A -去饱和酶1 (SCD-1将饱和FAs转化为单不饱和FAs)。FAs合成甘油酯受到关键的乙酰转移酶(如GPAT、AGPAT和DGAT)和磷脂酸磷酸酶(如lipin-1)调控。
SREBP-1c和ChREBP以及脂肪生成的转录控制
虽然这些过程受到上述调控，但是脂肪基因主要受转录水平的调控（图1）。这些基因最有效的诱导因子是转录因子SREBP-1c和ChREBP。SREBP-1c的典型激活物为胰岛素，其抑制剂为胰高血糖素。相反，底物量(葡萄糖和柠檬酸)调节ChREBP的表达。因此，在正常情况下，在摄入营养素后脂肪生成被最大限度地诱导，并在禁食期间被下调。先前的研究表明，SREBP-1c和ChREBP均可被酒精摄入激活，该文引用文献清楚地解释了酒精对脂肪生成基因的诱导作用。
然而，酒精和/或其代谢物会阻碍葡萄糖诱导的胰岛素释放，并激活胰高血糖素的释放。此外，酒精会引起胰岛素抵抗，抑制糖异生作用，从而降低肝内葡萄糖浓度。这些结果原则上应该不利于这些转录因子的激活，表明激活途径在起作用，下文将对此进行讨论。
Lipin-1
Lipin-1蛋白作为哺乳动物Mg2+依赖性磷脂酸磷酸水解酶(PAP)，在脂质合成中起着关键作用，它催化甘油三酯合成的倒数第二步。除了PAP活性外，lipin-1还包含一个假定的核定位信号，并作为参与细胞核脂质代谢的基因表达的转录调控因子。
Lipin-1 pre-mRNA选择性剪接产生3种Lipin-1蛋白亚型，即lipin-1ɑ、lipin-1β和lipin-1γ。lipin-1ɑ和lipin-1β在肝脏、脂肪等多种器官中表达，而lipin-1γ主要在大脑中表达。lipin-1ɑ和lipin-1β的变异剪接部分由一个剪接因子，即arginine/serine-rich 10 (SFRS10或TRA2B)调节。由此产生的蛋白质产物具有不同的功能。lipin-1β作为一种PAP酶，催化磷脂生成二酰基甘油，促进内质网甘油三酯和磷脂的合成。相比之下，lipin-1ɑ主要定位于细胞核，在细胞核中发挥转录协同调节器的作用，激活PGC-1ɑ、PPARɑ并抑制SREBP-1c。lipin-1ɑ的总体作用是增加游离FAs的β氧化，降低脂质合成。在啮齿动物和人类中，异常的lipin-1导致与AFLD相关的脂质代谢异常。由于其对AMPK活性的抑制和SREBP-1c的激活，酒精可上调lipin-1蛋白，诱导细胞内lipin-1蛋白的积累，增强PAP活性，并促进鼠类和人类酗酒者肝脏内甘油三酯的合成。酒精还能阻断lipin-1进核，抑制lipin-1介导的FA氧化，并干扰小鼠肝脏VLDL的分泌。此外，酒精通过干扰SIRT1-SFRS10，抑制了lipin-1选择性pre-mRNA剪接，进而增加了lipin-1β/ɑ的比例。lipin-1的异常也与酒精诱导的促炎细胞因子的产生有关。这些酒精介导的lipin-1的改变促进脂肪变性，加剧炎症反应，引起肝损伤。
ER stress和UPR
内质网(ER)在分泌蛋白和膜蛋白的正确折叠和组装中起关键作用。生理和病理刺激可以破坏这种内稳态，导致错误折叠或未折叠的蛋白质积累，导致内质网应激。为了保持稳态，内质网激活一系列信号称为未折叠蛋白反应（UPR）。内质网应激激活UPR的一个下游效应是SREBP-1c的胰岛素无关蛋白水解激活。UPR的这种作用在目的论上是有意义的，因为增加脂肪生成会增加脂质底物对ER的供应，以进行蛋白质加工。已有研究表明，酒精会在肝脏中诱发内质网应激，至少部分是通过引起高同型半胱氨酸血症来实现的。
TNFα
众所周知，在饮酒和实验性ALD的人群中，基础和脂多糖刺激的TNFα(或TNF)的产生都有所增加。TNFα和其他促炎细胞因子在肝脏炎症中的作用是众所周知的。然而，实验性ALD的研究表明，它们也可能有助于脂肪生成。具体来说，TNFα信号的遗传或药理抑制可使酒精引起的脂肪变性变弱。TNFα的这种作用可能在脂质代谢水平上起调节作用。例如，TNFα增加了脂肪细胞外周游离FA的释放，增加了肝细胞的脂肪生成，抑制了FAs的β氧化。此外，TNFα刺激肝细胞产生的促氧化剂可能破坏线粒体的电子流，引起脂质过氧化，这一过程也可能减缓线粒体对脂肪的代谢。其他研究表明，肝细胞内的TNFα可增强SREBP-1c的转录和活化，从而在TNFα与脂肪生成之间产生另一种机制联系。酒精诱发的其他细胞因子(如IL-1和IL-6)也可能损害甘油三酯的运输和分泌。
PPARγ
过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ)是一种核激素受体，已知可影响脂质代谢和葡萄糖稳态。PPARG基因编码该蛋白产物的2个剪接亚型，即PPARγ1和PPARγ2;前者在大多数组织中低表达，而后者在基础条件下主要在脂肪组织中表达。尽管肝脏通常表达低水平的PPARγ2，但是其在脂肪变性的肝脏中表达升高，包括酒精性和非酒精性。脂肪肝中PPARc的激活可能是多向的。具体地说，PPARγ激动剂在饮食诱导和酒精诱导的脂肪肝损伤中都发挥了有益的作用。见后文)。相反，在肝细胞特异性敲除小鼠的研究表明，在实验性酒精性和非酒精性肝病中，PPARγ2的激活对肝脏有害。PPARγ在肝脏中的作用似乎是通过诱导SREBP-1c和其他脂肪生成关键基因介导的。
AMPK和SIRT1
蛋白激酶复合物（AMPK）是脂质代谢的另一种调控方式。AMPK作为细胞能量状态的传感器，有助于维持体内平衡。一般来说，AMPK激活的下游效应被认为是分解代谢的，在能量消耗过程中有利于ATP的生成。例如，AMPK可以促进糖酵解。AMPK的下游信号传导也会抑制ATP消耗过程，如从头脂肪生成。更具体地说，AMPK磷酸化ACC的两种亚型(ACC-1和ACC-2)上的许多丝氨酸残基，从而抑制它们的活性，甚至在存在柠檬酸的情况下也是如此。除了阻断关键的脂肪生成酶的活性外，AMPK还通过磷酸化ChREBP间接降低脂肪生成，从而阻碍其核转位和转录活性。同样，AMPK直接磷酸化SREBP-1c，也会抑制该因子的转录活性。已发现酒精可以抑制AMPK磷酸化，从而抑制ACC、SREBP- 1c和ChREBP。这些机制似乎涉及通过aSMase介导的神经酰胺信号传导激活去磷酸化酶PP2A，以及和/或通过抑制上游激活途径(例如，LKB176)。SIRT-1是一种NAD+依赖性蛋白脱羧酶。其去乙酰化的目标包括SREBP-1和ChREBP-1信号的几个关键参与者。
SIRT-1也是去乙酰化组蛋白，即H3和H4，这可以从表观遗传学上增加脂质基因的表达(如SREBF1)。酒精可能在多个调控水平下调了SIRT-1的表达。此外，SIRT-1的去酪氨酸酶活性对细胞的NADH氧化还原状态敏感。因此，酒精代谢引起的还原性态NADH:NAD+比值的增加，不仅可能使FA的氧化减弱，还可能通过减弱SIRT-1的活性，直接促进脂肪从头合成的增加。AMPK和SIRT-1有许多重叠的调控靶点，前者通过磷酸化，后者通过脱乙酰。事实上，人们认为只有当AMPK和SIRT- 1被激活时，才是影响脂肪生成的最大抑制效应。因此，两者都被酒精抑制意味着脂肪生成的抑制将被有效地去除。
分子伴侣
Hsp90, Hsp70, Hsp72等应激性热休克蛋白(Stress induced heat shock proteins, Hsps)普遍存在且高度保守，可被多种生理和环境损伤诱导产生。热休克因子(HSFs)通过与热休克结合元件(HSE)结合而上调Hsp基因家族。Hsps作为分子伴侣维持脂质代谢中信号分子的功能。例如，Hsp90通过调节SREBP-1改变脂质稳态。Hsps在AFLD中起着关键的病理生理作用。与其他应激信号一样，酒精摄入导致人及实验小鼠肝脏Hsp70、Hsp72、Hsp90、HSF-1等应激蛋白的积累。例如，酒精可诱导小鼠肝脏Hsp90产生，并使得脂质代谢中重要分子(包括SREBP-1、SCD-1、FASN和ACC- 1)的失调，促进脂肪变性和肝损伤的发生。Hsp90的药理学抑制作用可改善小鼠慢性或急性酒精摄入对脂肪肝的损伤。这些研究表明，Hsps对小鼠肝脏脂质代谢具有明确而直接的调节作用。除了Hsps外，sestrins是一个调节脂质代谢的应力敏感基因家族。酒精对sestrin 3的抑制作用通过破坏AMPK信号通路促进脂肪变性的发生，从而导致FA合成和氧化相关基因的改变。
还需要进一步的研究来明确Hsps和sestrins在脂质代谢中的确切作用及其在酒精性脂肪变性中的作用。
脂联素和FGF-15
脂联素是一种脂肪衍生的激素，以低、中、高分子量的多聚体形式在血浆中循环。脂联素在脂质代谢调节中起关键作用(图1)。到达肝脏后，脂联素通过两个主要的脂联素受体AdipoR1和AdipoR2传递信号。脂联素通过激活SIRT1、AMPK、PGC-1ɑ and PPARɑ，抑制脂质合成，刺激FA氧化，抑制SREBP-1。成纤维细胞生长因子15(FGF19)是一种终末小肠(回肠)来源的激素。FGF15/19信号通过激活由成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR4)/β-Klotho组成的受体复合物来调节肝脏内的胆汁酸和脂质代谢。酒精破坏脂肪细胞脂联素的合成和产生，并下调肝脂联素受体。脂联素对经酒精处理的啮齿动物和AFLD患者有显著的降脂作用，对经酒精处理的啮齿动物和AFLD患者肝脏中SREBP-1、ACC等下游分子水平升高。这些发现都指出了肝脂联素信号转导改变与AFLD之间的关键联系。脂肪来源的脂联素和内脏来源的FGF15/19相互关联，与内分泌脂联素-FGF15/19是脂质代谢的关键调节因子。慢性酒精摄入降低小鼠脂联素和FGF15/19水平。值得注意的是，脂联素和FGF15的同时升高与抑制脂质摄取相关基因(如CD36/FAT)有关。这些研究结果表明，内分泌脂联素-FGF15/19信号转导至少在一定程度上通过改善酒精诱导的脂质代谢异常来保护AFLD。
酒精对脂肪生成的总体影响
总之，酒精摄入激活脂肪从头合成途径（例如ER stress等），同时抑制阻止该反应的过程(例如，AMPK和SIRT1)。虽然这种现象部分是由于酒精对脂肪生成酶的直接作用(如通过AMPK抑制解除ACC的抑制作用)，主要是因为酒精激活了SREBP-1c和ChREBP的转录活性的结果。这就解释了为什么即使酒精降低了这些通路的诱导因子，这些转录因子也会被激活。
酒精对线粒体β-氧化的影响:潜在的关键角色
线粒体β-氧化将FAs缩短为乙酰辅酶A亚基，乙酰辅酶A可以进入柠檬酸循环，也可以用来合成酮体。短链FAs很容易通过外膜和内膜，但中链和长链FAs通过肉碱穿梭途径被主动运输到内线粒体空间。这个过程中的限速酶是肉碱棕榈酰转移酶I (CPTI)，它同时受到转录和转录后的调控。酒精会引起一些变化，这些变化可以直接或间接地破坏β-氧化。
酒精对线粒体β-氧化的转录抑制作用
尽管参与β-氧化的FAs增加，但在酒精摄入期间没有观察到明显的β-氧化基因的表达。该现象的主要原因可能是过氧化物酶体增殖激活受体(PPARɑ )信号受到了抑制。PPARɑ是核激素受体，它调节许多参与线粒体β-氧化基因的表达。酒精暴露减少PPARɑ的DNA结合活性,却没有减少PPARɑ的表达，这种作用可能是通过降低类视色素X受体(RXR)的蛋白水平来介导的，它可以与PPARɑ形成异二聚并与靶DNA结合。
营养不良
酗酒者用酒精代替超过50%的每日总热量。此外，饮酒往往导致吸收不良，这可能进一步加剧营养不足。顾名思义，肉碱穿梭途径需要肉碱作为辅助因子。大约25%的肉碱是由赖氨酸和蛋氨酸内源性合成的，其余的来自于饮食。一些实验证据表明，营养缺乏可能通过限制前体供应和/或肉碱本身而导致功能性肉碱缺乏。相比之下，酒精对肉碱代谢物循环水平的影响在这个时候是模棱两可的。然而，饮酒可能导致营养缺乏和损害线粒体的β-氧化。
β-氧化活性的抑制
如前所述，酒精代谢引起的NADH:NAD+比值增加直接抑制线粒体β-氧化。这种作用被认为主要是由NAD+还原酶，3-羟基辅酶ɑ脱氢酶介导的，这是β-氧化过程中生成乙酰辅酶A的最后一步。此外，AMPK活性的减弱导致ACC的去抑制使得乙酰辅酶A羧基化为丙二酰辅酶A增加，从而抑制了CPTI活性。与CPTI相结合需要电压依赖性阴离子通道(VDACs)将酰基辅酶A酯通过外膜运输到膜间隙。酒精和乙醛会导致肝细胞线粒体上的VDACs关闭，这也会损害线粒体β-氧化。酒精摄入会损伤线粒体，导致线粒体功能障碍。线粒体功能的影响可以间接损害细胞器氧化游离FAs的能力，这可能与酒精摄入导致线粒体自噬受损加剧有关。
酒精摄入对线粒体β-氧化的影响
综上所述，即使在FA供应增加的情况下，酒精也是通过减弱β-氧化基因（例如抑制PPARɑ信号），通过β-氧化关键辅因子的潜在功能缺陷(如肉碱)来抑制线粒体β-氧化；或者直接影响(如NADH malonyl- CoA增加)；间接影响(通过VDAC闭合和线粒体功能障碍)线粒体β-氧化。慢性酒精消耗过程中的持续抑制作用可以解释为酒精对线粒体β-氧化的抑制作用，即使在NADH:NAD+比例趋于正常之后也是如此。
酒精对胆固醇合成和分泌的影响
导致脂质在肝脏中聚集的另一种机制是通过影响甘油三酯包装成脂蛋白形成胆固醇。一些研究表明，慢性酒精摄入损害肝内胆固醇的合成，而另一些研究表明没有影响。然而，很少有研究表明酒精会增加肝内胆固醇的合成。在这种情况下，该系统对通过肝细胞的脂质增加缺乏反应，可能间接导致了酒精消耗引起的脂肪变性。胆固醇的合成和分泌速率主要由载脂蛋白B的供应和微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)的活性控制。这两个过程的关键调控是肝细胞生长因子(HGF)通过其受体c-Met传递信号。肝核受体4ɑ (HNF-4ɑ)的激活也可能在这一过程中起关键作用。HGF对c-Met的激活通过上调载脂蛋白B的合成来刺激肝细胞VLDL的合成。
HGF还被证明可以提高实验酒精性脂肪肝的恢复速度，并与载脂蛋白B的合成和分泌以及随后VLDL的形成有关。据推测，中链甘油三酯和PPARγ激动剂吡格列酮的保护作用至少在一定程度上是通过增强肝细胞合成胆固醇的能力来介导的。增强HGF的形成也被证明对酒精诱导的脂肪变性具有保护作用。例如，虽然纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)的典型作用是抑制纤溶酶原激活物(如尿激酶纤溶酶原激活物(uPA))对纤维蛋白溶解的抑制，但uPA也可激活pro-HGF向成熟的HGF表达。事实上，PAI-1的遗传或药理抑制可通过增强HGF介导的VLDL合成进而阻止部分酒精诱导的脂肪变性。
很有可能酒精摄入影响的其他过程(例如内质网应激)导致ALD期间VLDL合成的改变/受损。这个领域的研究难度在某种程度上被低估了，部分原因是在完整的生物体中研究胆固醇代谢非常困难。更先进的稳定同位素标记方法和脂质组学分析的出现可能推动后续更精确的研究。
酒精影响脂质代谢的其他机制
Lipocalin-2
Lipocalin-2是脂质运载蛋白家族的一种重要的天然免疫蛋白。新的研究证据表明，Lipocalin-2在ALD早期和酒精性脂肪变性中起着关键和多功能的作用。小鼠或大鼠灌胃酒精可显著增加肝脏和脂肪Lipocalin-2的表达，提高循环中 Lipocalin-2水平。在酒精性脂肪变性的细胞模型中，重组的Lipocalin-2或过表达Lipocalin-2会加剧酒精诱导的脂肪堆积，而敲除Lipocalin-2则可防止酒精性肝细胞脂肪变性。与上述一致，Lipocalin-2的敲除部分但显著的防止了小鼠实验性酒精性脂肪肝损伤。Lipocalin-2还可以通过调节中性粒细胞进入肝脏，延长啮齿动物和人类的中性粒细胞寿命，从而促进酒精摄入后的肝脏炎症。异常升高的Lipocalin-2通过干扰参与脂质代谢的信号级联，包括磷脂酰转移酶-SIRT1、伴侣蛋白介导的自噬、FA氧化和内分泌代谢调节的肝FGF15/19信号，在酒精性脂肪变性的细胞和动物模型中发挥了致病作用。
自噬
自噬是一种程序化、高度保守的细胞内溶酶体降解机制。自噬调节脂质平衡和维持正常的细胞功能。异常的自噬机制与AFLD的发生发展相关。然而，由于自噬机制的复杂性和动物AFLD模型的差异，实验结果存在争议。通过急性酒精处理诱导自噬消除肝细胞内脂滴，减少啮齿类动物的脂质积累。然而，高剂量的慢性酒精摄入会抑制小鼠的自噬，并伴随肝脏甘油三酯的积累。综上所述，无论急性或慢性酒精摄入动物体内，自噬都是一种细胞适应机制，通过清除脂滴和/或受损的线粒体，防止酒精对脂质代谢的有害影响。虽然酒精调节自噬的机制尚不完全清楚，但酒精诱导的氧化应激可能参与了自噬的激活。
此外，急性和慢性酒精摄入对自噬的调节可能由肝脏中基因转录程序决定的。
昼夜节律
昼夜节律由一个复杂的分子水平的转录/翻译调节回路维持。昼夜节律钟在协调包括脂质代谢在内的许多生理过程中起着至关重要的作用。节律失调会导致血脂异常和肝病。昼夜节律的紊乱是脂质代谢异常和酒精性脂肪变性的重要因素。
慢性酒精摄入可导致小鼠肝脏昼夜节律的紊乱。在长期服用酒精的小鼠肝脏中，甘油三酯和胆固醇水平出现了明显的时间依赖性升高。在酒精喂养的脂肪变性小鼠肝脏中，观察到关键节律基因(Arntl、clock、Cry1、Cry2、Per1、Per2)和节律控制基因(如Dbp、Hlf、Noct、Npas2、Nr1d1、Tef)的变化。在急性酒精处理后，Per1敲除的小鼠甘油三酯合成基因水平较低。慢性酒精摄入可在基因和蛋白水平上破坏肝脏脂质代谢的昼夜节律。酒精介导的肝脏NAD+/NADH比值的改变也受昼夜节律控制。
酒精对昼夜节律钟介导的脂质代谢产生负面作用并导致脂肪变性的确切机制仍有待阐明。酒精介导的两个关键的能量感应代谢物NAD+和ATP的改变，可能通过相关分子干扰转录后修饰来扰乱肝脏昼夜节律。此外，阐明酒精、脂质代谢和昼夜节律级联反应的机制将为创新治疗策略的发展提供有价值的帮助。
新兴领域
新的领域，包括长链非编码RNA、pre-mRNA剪接和肠道微生物，值得在酒精和脂肪变性的背景下进一步研究。
mRNA
microRNAs在AFLD中的调节作用已有研究。例如，microRNA-217通过破坏SIRT1-lipin-1促进酒精诱导的肝细胞脂肪积累。酒精介导的特异性microRNA表达的改变是否与酒精性脂肪变性中脂质代谢异常有关，如何与之相关，还有待进一步研究。长链非编码RNA (lncRNAs)通过与RNA和DNA碱基配对或与蛋白质结合，控制与脂质代谢相关的基因表达，从而影响脂质稳态。lncRNA表达的改变与包括ALD在内的多种肝脏疾病有关。酒精是否以及如何干扰肝脏lncRNA进而引起脂肪肝损伤是值得探讨的。前体信使RNA (pre-mRNA)的选择性剪接是基因表达的关键步骤，它消除了内含子并连接外显子形成成熟的mRNA，这些mRNA可以被翻译成蛋白质。premRNA剪接机制的缺陷会影响脂质稳态并导致脂肪变性。酒精摄入会引起pre-mRNA剪接的变化。然而，在AFLD的发病机制中，选择性的pre-mRNA剪接是一个未被充分认识的机制。研究异常的剪接机制是否有助于酒精介导的脂质代谢失调和酒精性脂肪变性具有重要意义。
微生物组
越来越多的证据表明肠道菌群参与了ALD的发生和发展。肠道菌群对酒精介导的脂质代谢失调的影响以及肠道菌群与AFLD的关系值得进一步研究。毫无疑问，阐明这些新发现的机制与酒精之间的机械联系将为酒精如何扰乱肝脂代谢、导致脂肪变性和肝损伤提供一个强有力的帮助。
原文网址：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.10.037
