四年上市，总融资超1.5亿美元，Evelo如何打造属于微生物免疫疗法的时代？【Flagship系列案例】
近日，Evelo Biosciences宣布与Abdul Latif Jameel Health达成战略合作。两家公司将在中东、土耳其和非洲共同开发和商业化Evelo的领先炎症候选产品EDP1815，为17亿人口解决广泛的炎症性疾病。
Evelo致力于通过开发一种新型药物——单克隆微生物来改善全球患者的生活。它的总部位于美国马萨诸塞州的剑桥市。公司于2015年成立，2018年上市，融资总额高达1.5亿美元，备受谷歌风投（GV）、Celgene、Mayo Clinic等大牌风投机构的青睐。
从“查无此人”到“榜上有名”，不过短短四年，Evelo究竟是个什么样的公司？今天我们一起来探寻。
专攻微生物免疫疗法的Evelo公司
“Evelo”的意义是什么？——改造、破坏和根除。
进化使小肠成为生物学的中心，而小肠中的细胞在控制免疫、代谢和神经系统方面起着非常重要的作用。Evelo希望能够以小肠为突破口，破解微生物组与人类免疫系统之间完整的相互作用机理。
Evelo是全球第一个通过研究微生物免疫疗法，治疗癌症、自身免疫和炎性疾病的公司。
2015年，著名风险投资公司Flagship Pioneering创立Evelo Biosciences。Evelo是一家通过识别针对小肠免疫细胞的特定单克隆菌株，引导全身免疫反应，从而治疗癌症、炎症性等疾病的公司。癌症免疫疗法和微生物组的结合让这家公司成立之初便备受关注。
一年以后，Evelo与一家致力于研究如何治疗过敏、炎症和自身免疫性疾病的公司Epiva Biosciences合并，合并后保留Evelo的名称，依然重点关注微生物组与免疫疗法。
Simba Gill博士是Evelo公司的CEO兼Flagship Pioneering高级合伙人，他在INSEAD商学院获得工商管理硕士学位，在伦敦国王学院（King's College London)获得博士学位。他在抗体、干细胞、定向分子演化、基因治疗和免疫诊断等领域都有涉猎。
在加入Evelo之前，Simba Gill博士曾在moksha8 Pharmaceuticals担任总裁兼首席执行官。在2016年至2019年间，还担任Realm Therapeutics PLC的董事。除此之外，他在Maxygen，Systemix，Verdia，Avidia以及Valentis等公司担任过重要职位。
抛开生物领域的光环，Simba Gill博士还是一个心地善良的人。2019年Simba Gill博士加入一支27人的抗癌队伍，共同攀登非洲最高峰乞力马扎罗山，他表示不断地创造疗法是因为希望能够帮助世界上更多的人。
SINTAX——受到低估的肠道网络
小肠是人体食物消化吸收的重要场所，同时也是人体免疫系统的重要组成之一。小肠轴是小肠与所有器官和组织的连接，它的存在使得小肠能够对人体生物系统发挥重要的控制作用。
早些时期，SINTAX在抗击疾病中的重要性往往受到现代医学的忽视，SINTAX的重要性最近几年才得到人们的重视。小肠是人体淋巴网络的中心枢纽，来自身体周围的免疫细胞通过淋巴管在小肠组织中循环。在小肠组织中，它们受到抗原和免疫调节剂的影响。而这些免疫细胞对身体各个部位的疾病和健康都影响颇深。
微生物具有调节小肠免疫细胞的能力。Evelo希望能够利用未经探索的SINTAX生物学来开发新的治疗方法，从而改变炎症性疾病和癌症的治疗。
为了实现这一目标，Evelo充分利用SINTAX的潜力，打造广阔而多样化的产品组合。为了改善疾病不同阶段的结果，Evelo还开发出一流的治疗方法，并将其产业化，推进和拓展他们的平台。与此同时，Evelo还拥有多个已颁发的专利和许多正在申请的专利，涵盖他们的产品候选者和平台技术，提供有效的保护。
找寻单一菌株，攻克微生物免疫疗法
Evelo正在开发一种单一菌株，确定其药理特性。Evelo已经观察到它们具有全身剂量依赖性效应，可以调节多种临床验证的途径。而特定的微生物还可以通过作用于SINTAX来降低或增强整个身体的免疫反应。
Evelo的疗法通过参与宿主小肠中的免疫细胞发挥作用。在Evelo的一项床研究中，它们被观察到耐受性良好，全身暴露有限，并且没有定植现象。Evelo认为他们的候选产品能够通过口服给药在多种途径上发挥综合效应，从而推动它们以单一靶点疗法无法解决的方式影响疾病。
Evelo不是一家单纯的微生物组公司，而是一家基于免疫微生物组的研究平台和产品开发公司。利用细胞在小肠中的重要作用，Evelo开发了一个综合平台，识别微生物的单个菌株，并将其开发为针对小肠细胞的药物。而这一部分小肠细胞往往具有明确的药理特性。
平台的工作流程一共分为4个步骤：
一、通过微生物学、体外人体试验、动物模型鉴定等令人信服的药理学鉴定微生物菌株；
二、基于筛选出来的菌株确定单一菌株及产品形式；
三、确定药物靶向的位置、合适的剂型以及正确的剂量；
四、通过公司内部流程以及合作伙伴来开发药物，保证产品的活性和质量。
双管齐下抗击癌症+炎症性疾病
基于这个平台，Evelo开发出一系列的候选产品。比如治疗癌症疾病的主要候选产品EDP1503以及针对炎症性疾病的主要候选产品EDP1815。
图源：Evelo Biosciences官网
2018年，Evelo在EDP1815治疗银屑病和特异性皮炎的第1b阶段临床试验中首次配药，这一次试验包含96名健康志愿者、轻度或中度银屑病患者以及特异性皮炎患者，主要验证EDP1815的安全性和耐受性。此后，Evelo针对EDP1815的研究陆续展开。
在治疗银屑病的第1b阶段临床研究中，科学家们发现EDP1815可以限制多种炎性细胞因子的产生，包括IL-6、IL-8、TNF和IL-1b。而在临床前模型中，EDP1815通过TH1、TH2和TH17通路治愈炎症，有效的减少了TNF、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17以及IL-12p40等多种细胞因子。
科学家们还发现，其中部分细胞因子与造成新冠肺炎（COVID-19）严重并发症的细胞因子风暴关系密切。
2020年5月，Evelo的EDP1815产品在罗格斯大学进行了第二阶段双盲安慰剂对照试验，评估其在治疗COVID-19上的安全性和有效性。随之一个月后，Evelo宣布EDP1815被纳入TACTIC-E临床研究，进入治疗COVID-19的2/3期临床研究阶段。
此次临床研究在英国剑桥的艾登布魯克医院以及其他几个主要的英国临床中心进行，主要针对COVID-19的早期住院患者和有可能因为出现严重并发症状而面临死亡风险的患者。
针对EDP1815治疗炎症性疾病的研究正在如火如荼的展开，抗癌的研究Evelo也没有落下。EDP1503是Evelo目前的主要抗癌产品。它是一种用于治疗癌症的口服单克隆微生物候选产品。
2018年，Evelo与默克公司达成协议，合作评估Evelo公司的EDP1503与默克公司的K药联合应用于多种癌症适应症的疗效，其中包括微卫星稳定型结直肠癌、三阴性乳腺癌以及多种肿瘤类型的复发患者。
除了EDP1503和EDP1815，Evelo还有许多其他产品，有的已经着手研究，也有的尚处于胚胎时期。
其中包括治疗银屑病或特应性皮炎的EDP1066和EDP1867；计划于2022年启动的EDP2939项目，针对炎症微生物细胞外囊泡的临床研究。以及Evelo在肿瘤学中领先的微生物细胞外囊泡临床候选产品EDP1908。在临床前研究中，对比母体微生物菌株或PD-1治疗，EDP1908治疗能更好地控制肿瘤生长，并且肿瘤生长的剂量依赖性降低。
除了已经正在积极进行的这几条管线，Evelo 公司还在不停的寻找着一些其它具有潜力的单一菌株，以待后续进一步研发。
图源：Evelo Biosciences官网
Evelo的走过的“万里长征路”
从成立到上市，Evelo只用了短短4年的时间。在此期间，Evelo一共完成了4轮融资。
2015年11月，Evelo完成3500万美元的A轮融资；2017 年7月，Evelo公司宣布完成 5000 万美元的B轮融资；紧着着2018年完成了C轮融资，于纳斯达克成功上市，并且完成首次公开募股（IPO），共计8500万美元。
Evelo的成功并不是一朝一夕的。在此期间，Evelo曾与多家企业或机构达成合作。
2015年11月，Evelo和芝加哥大学达成合作，共同推进基于微生物群的癌症免疫治疗。不久之后，2016年的8月，Evelo与全美医院排名第一的Mayo Clinic达成了一项关于免疫微生物癌症疗法的合作——利用细菌激活机体免疫系统以治疗肿瘤。Evelo将借助Mayo Clinic的专利技术建立一个与肿瘤相关的细菌文库，然后在该文库中找出能够帮助对抗肿瘤的细菌菌株。
这一次合作十分顺利愉快，所以一年之后，Evelo与Mayo Clinic再度携手，合作开展关于炎症和神经炎症疾病的研究。
2018年11月，Evelo和默克公司签订临床试验合作协议，开展关于单克隆微生物治疗癌症的研究。以及近期Evelo与Abdul Latif Jameel Health展开的关于炎症性疾病的合作等等。
微生物组的康庄大道还是羊肠小径？
“今天的抗体，就是明天的微生物组疗法。”这是我在某篇报道中，看见的一个业内人士关于微生物组疗法的评价。评价之高啊！可窥其于医药领域之重。
近年来，微生物组领域成为继精准医疗之后的又一发展热门，除了Evelo还有无数研究微生物组疗法的生物技术公司乘浪而来，当然浪潮之下，结果也是有好有坏。
比如说Enterome公司，它是一家研究肠道菌群基因组的药物开发公司，主要针对克罗恩肠道炎症性疾病。它拥有一套非常庞大的基因组数据库，里面包含所有粪便微生物的全部基因。
又比如业界“最先进的微生物药物公司”Seres Therapeutics。说到这个公司，不得不谈的就是他们家的“孤儿药”了。2015年，Seres公司的微生物混合药物SER-109获得了FDA“突破性治疗药物”的称号，并且还被FDA评为治疗艰难梭状芽孢杆菌感染的“孤儿药”。
不过可惜的是，这个备受关注的SER-19在2016年临床II期研究时遭遇瓶颈，宣告失败。
这一事件对微生物组学的发展产生了消极的影响。尽管到目前为止，Seres还未放弃对SER-19的研究，但未来究竟能否逆风翻盘，我们无从知晓，只能静待佳音。
虽然微生物组的前景尚未十分明朗，但是我们还是希望Evelo能够实现Simba Gill博士的美好愿景：开发出面向全球 70 亿人口的药物。即使未来人口增长到 100 亿，Evelo开发出的药物也能够造福全人类。
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