脂蛋白小(a)大师班第四集｜李建军教授：探索Lp(a) 与CVD的因果关系--病理生理机制（下）

上集课程中，我们介绍了脂蛋白(a)导致CVD的病理生理机制之促进动脉粥样硬化形成。本集脂蛋白小(a)大师班将继续邀请中国医学科学院阜外医院李建军教授，为大家讲解Lp(a)致CVD的另外两个机制——促血栓形成和促炎。

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Lp(a)是ASCVD的重要危险因素

促血栓形成机制
Lp(a)具有独特的Apo(a)结构，而Apo(a)正是Lp(a)发挥其独特致ASCVD作用的关键。由于Apo(a)与纤溶酶原的相似性，Lp(a)很可能的生理作用是参与伤口早期的修复过程，在组织损伤时，细胞外基质暴露于血液中，将Lp(a)”捕获”至伤口处，促进炎症细胞如单核细胞向血管内皮下内流，从而Lp(a)能通过抑制纤溶而具有促血栓的作用。

  • Apo(a)可能通过抑制纤溶酶原激活、与纤溶酶原竞争结合细胞受体以及增强纤溶酶原抑制剂PAI-1活性等途径，发挥抑制纤溶和促血栓形成的作用。

  • 小分子亚型的Apo(a)抑制纤溶的作用更强，因此更易促使血栓形成。

此外，一项纳入6项病例对照研究的META分析显示，在Lp(a)水平大于300 mg/L的人群中，静脉血栓栓塞症（VTE）的发生风险显著增高，这也再次证实了Lp(a)水平的增高与血栓形成有关。

促炎机制
OxPL是重要的促炎、促动脉粥样硬化因子：可诱导内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的促炎信号传导，并引发动脉壁炎症。广泛的流行病学研究表明，在所有脂蛋白中，Lp(a)是氧化磷脂(OxPL)的最大结合力载体，Lp(a)上的OxPL水平是CVD事件和CAVD的强预测因子。

Lp(a)促进CAVD发病的可能机制
  • 主动脉瓣由细胞外基质和散在其间的瓣膜间质细胞，以及单层瓣膜内皮细胞构成。
  • 尽管CAVD曾一度被认为是随着年龄增加的一种退行性病变，但最近有研究表明，内皮细胞功能障碍、炎症细胞和免疫细胞浸润以及钙化抑制因子的下调等机制可引起瓣膜间质细胞成骨基因程序的启动，表现出成肌纤维细胞表型。这一过程最终导致了磷酸钙复合物的沉积。
  • Lp(a)与CAVD的发病密切相关：Lp(a)与LDL均可增加主动脉瓣间质细胞的钙化与氧化病变，加重瓣膜损害。
此外，有研究显示：Lp(a)和OxPL水平较高的患者，其CAVD进展速度和事件风险是Lp(a)和OxPL水平较低患者的两倍。
与此同时，发表于NATURE REVIEW杂志的最新观点表示，OxPL是Lp(a)介导ASCVD及CAVD发病机制的共同通路。富含OxPL的Lp(a)在动脉和主动脉瓣的沉积直接促进了疾病的进展，因此OxPL在Lp(a)致ASCVD及CAVD的发病过程中发挥着重要的“桥梁”作用。

结语与展望
  • Lp(a)与多种心血管疾病的发生风险密切相关，如心肌梗死、缺血性卒中、外周血管疾病、CAVD和心衰等心血管疾病。因此，寻求一个可靠的、降低Lp(a)水平的方法尤为重要。
  • 积极开展Lp(a)相关的基础与临床研究迫在眉睫，目前，我们已迎来一个全面关注血脂的不同组分之临床意义的新时代。
  • 值得期待的是，靶向Apo(a)的RNA干扰（RNAi）药物Pelacarsen已在三期试验中。Pelacarsen是与N-乙酰化的半乳糖胺（Gal）以三价态的方式共价偶联的反义寡核苷酸，可以靶向肝脏Apo(a)的mRNA，使肝脏Apo(a)的表达减弱，进而减少了Lp(a)的合成及分泌，以期降低心血管疾病风险。
专家简介

李建军

国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院、血脂异常与心血管病诊治中心主任暨51B病区主任，国家心血管病中心专家委员会委员，欧洲和美国心血管病学会会员（FESC/FACC）。国内外40余种心血管专业杂志主编、副主编、编委，已完成及在研国家和省部级科研基金课题20余项，在心血管医学专业杂志上发表论文500余篇， 其中以第一和/或通信作者在SCI源期刊包括Circ Res, Diabetes Care, Clin Chem, ATVB, Hypertension, Cardiovasc Res, Heart, JAHA, Metabolism, Diabetes Obes Metab 发表论文260余篇， 影响因子总积分600余分。对血脂异常（包括家族性与特殊人群的血脂异常）、冠心病（包括介入治疗）、高血压及心力衰竭等多种心血管疾病的诊治有较丰富的经验。获国家及省部级科学技术进步奖9项。

参考文献：

1.A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies.  J Am Coll Cardiol. 2017 Feb 14;69(6):692-711. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.042.

2.Lipoprotein(a): the revenant.  Eur Heart J. 2017 May 21;38(20):1553-1560. doi: 10.1093/eurheartj/ehx033.

3.Inflammation in atherosclerosis.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012 Sep;32(9):2045-51.

4.Lipoprotein (a) and venous thromboembolism in adults: a meta-analysis.  Am J Med. 2007 Aug;120(8):728-33. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.01.029.

5.Lipoprotein(a): it is not the cholesterol content: it is the apolipoprotein(a)! Eur Heart J. 2019 Nov 14;40(43):3576. doi: 10.1093/eurheartj/ehz601.

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7.Use of Lipoprotein(a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. May-Jun 2019;13(3):374-392. doi: 10.1016/j.jacl.2019.04.010.

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