*仅供医学专业人士阅读参考
老张今年78岁高龄了，患有糖尿病、高血压，平时坚持服药，血糖、血压控制尚好，但前一阵子总感到头晕，有时候左侧手臂麻木，睡眠也不好。去医院做了头颅CT检查，提示有“腔隙性脑梗塞”，医生给他开了钙拮抗剂，10mg/次，睡前口服，嘱其两个礼拜后过来复诊。老张服用了这个药，感觉效果挺好的，头不晕了，手也不麻木了，而且服药后睡眠特别好，他觉得这个药效果好，也就没有再去找医生复诊。此后，老张自己去药店又购买了几盒钙拮抗剂，一直坚持服用差不多半年多了，现在其他方面都好，就是最近总觉得拿东西时右手抖动，做一些精细动作时更明显，开始他并未当回事，可是手抖越来越严重，而且左手也开始出现抖动，严重影响了正常的生活。这下老张意识到事情不对，怀疑自己得了“老年帕金森病”，急忙到当地医院神经内科就诊。
树欲静而风不止，手抖究竟何缘始？
医生详细询问病史、用药史，经过仔细查体及系统的辅助检查，认为他的手抖与其长期服用“钙拮抗剂”有关。医生让他立即停止服用“钙拮抗剂”，并给予营养神经、改善微循环及对症处理，经过一段时间的治疗，他的手抖现象逐渐消失。至此老张才放下心来，原来是药物导致的手抖，病因不是“老年帕金森综合征”，而是“药源性帕金森综合征”。我们知道帕金森综合征又名震颤麻痹，是一种以中脑黑质多巴胺神经元进行性退变为主、多系统受累的缓慢进展的中老年神经系统变性疾病，特指各种原因（脑血管病、中毒、外伤、药物等）造成的以震颤、肌张力增强和运动减少等为主的一组临床症候群。那么顾名思义，“药源性帕金森综合征”就是指与服药相关的“震颤麻痹”。据统计，药源性帕金森综合征的发病率仅次于老年帕金森病及血管性帕金森综合征。（2）临床以老年人居多，女性患者比例明显较高（约占62.6%）。（3）其手抖多表现为姿势性震颤，即肢体处于某种姿势时出现震颤，尤其是完成精细动作时更加严重。（4）双侧对称性起病较多见；症状以强直和少动更为多见，也可有其他锥体外系表现，如静坐不能、肌张力障碍等。（5）药源性震颤麻痹的症状可随药物增减而波动，停药后好转，继续用药加重。可能药物干扰了中脑黑质纹状体系统多巴胺代谢有关。临床上不仅“氟桂利嗪”会引起药源性震颤麻痹，理论上讲，凡是可以阻断突触后多巴胺受体或导致多巴胺耗竭的药物均可诱发帕金森综合征。其机制为：这些药物直接或间接抑制黑质-纹状体多巴胺通路，使抑制性递质多巴胺释放减少，造成兴奋性递质乙酰胆碱相对增多，出现乙酰胆碱兴奋症状。患者表现为肢体震颤、运动障碍、静坐不能、甚至伴有精神抑郁、焦虑等症状。近年来，由于新药的开发与应用逐年增多，药物导致的帕金森综合征发病率呈逐年上升趋势。综合文献报道，总结可能导致药源性帕金森综合征的药物如下：
（1）多巴受体拮抗剂
代表药物奋乃静、氟奋乃静，其结构含哌嗪基和含氟元素（三氟丙嗪、三氟拉嗪），容易引起帕金森综合征，约占用药人数的60%；含硫元素，如氯丙嗪、甲硫达嗪，短期小剂量诱发锥体外系反应的作用相对较弱，但长期大剂量应用可诱发帕金森综合征。代表药物氟哌噻吨，其基本结构与吩噻嗪类相似，其中三氟噻吨诱发帕金森综合征较多见。代表药物氟哌啶醇，含氟及含哌嗪基的氟哌啶醇、三氟哌多较易引起帕金森综合征，但较吩噻嗪类药物轻。代表药物舒必利、硫必利、氨磺必利等，该类药物临床作为治疗老年性精神障碍（抑郁和行为异常）及肌张力障碍的常用药，应用较广，因此引起帕金森综合征也较多。
（2）胃肠促动力药物
代表药物甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利等，为外周多巴胺受体阻断药。这些药物对延髓第四脑室底部极后区催吐化学感受区的多巴胺受体有阻滞作用，因而具有镇吐作用，长期大量应用易诱发帕金森综合征。
（3）H2受体阻滞剂
代表药物西咪替丁，亦为外周多巴胺受体阻断药，可抑制黑质和黑质-纹状体通路中某些微粒体酶，而使纹状体中的多巴胺含量减少，引起帕金森综合征。利血平（目前临床上很少单独使用），其药理作用为使交感神经末梢囊泡内递质（去甲肾上腺素和多巴胺）耗竭，因此长期应用易诱发帕金森综合征和抑郁症。一些复方制剂中可能含有利血平，若选择此类药物作为长期降压药，有引起帕金森综合征的风险。甲基多巴，其代谢产物作为假性递质，争占多巴胺的受体，降低多巴胺的浓度，导致帕金森综合征。钙通道非选择性阻滞剂：代表药物氟桂利嗪、桂益嗪，对血管平滑肌有扩张作用，改善大脑缺血症状，不影响心率及血压，用于治疗多种神经系统疾病如偏头痛、眩晕症等，临床常用。该药同时对内源性多巴胺具有阻滞作用，在用药数周或数月后可出现帕金森综合征，是我国基层患者药源性帕金森综合征的主要原因。日本报道氟桂利嗪引起帕金森综合征的发生率为20%，有卒中史者为50%（卒中患者尤为慎用）。钙通道选择性阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓等，舒张血管降低血压，并具有减慢心率、抗心律失常作用，有报道也可引起帕金森综合征，大剂量或长期应用更易诱发，机理同上。三环类或四环类抗抑郁药，代表药物为多塞平、阿米替林等，除作用于去甲肾上腺素和5-羟色胺（5-HT）系统外，同时作用于多巴胺系统，因此易诱发帕金森综合征。SSRI类抗抑郁药，代表药物为帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、文拉法辛等，近年来有报告增加趋势，尤为对在原发性帕金森病的患者中合用时可能加重症状，抗抑郁或焦虑药能增强中枢5-羟色胺活动，抑制多巴胺功能引起药源性震颤麻痹。抗亨廷顿舞蹈症药物丁苯那嗪可耗竭多巴胺类物质，有可能对突触后膜多巴胺受体有阻断作用，而引起帕金森综合征。抗心律失常药胺碘酮，可引起静止性震颤和强直，可能与基底节纹状体损伤有关。
以第一代H1受体拮抗剂为主，代表药物异丙嗪，氯雷他定等，均有导致帕金森综合征的报告，应避免长期或大剂量应用。此类药物为吩噻嗪衍生物，是其导致帕金森综合征的可能原因。
两性霉素B、米诺环素、左氧氟沙星及氟尿嘧啶静注后，少数患者出现帕金森综合征。哌替啶、利培酮、曲美他嗪、碳酸锂、丙戊酸、苯妥英钠也有报道可引起帕金森综合征。对于药源性震颤麻痹，最好的治疗就是预防。为了避免药源性帕金森综合征的发生，临床用药应注意以下几点：（1）严格把握药物的适应证，避免无指征用药，尽量避免选用容易引起锥体外系副作用的药物，尤其对于年龄>60岁老年患者。（2）短期用药，上述药物避免大剂量、超疗程使用；使用钙通道阻滞剂氟桂利嗪或桂利嗪等药时，疗程不宜过长，剂量宜小，且间歇用药更为合理，用药过程中应密切观察，一旦出现症状应尽早停用。（3）早期识别，慎重用药。临床常有抑郁症患者在抗抑郁药治疗之后出现少动，面具脸，误认为抑郁控制差，持续加量会导致帕金森病症状；老年人有帕金森病、痴呆或震颤家族史的人以及接受多种药物治疗的患者，选择药物时要慎之又慎，用药期间应做好监测，防止药源性症状恶化。（4）预防性用药：使用抗精神病药物通常同时给予抗胆碱能药物，如阿托品、苯海索等，可使药物引起的帕金森综合征减轻或不发生。（5）治疗性用药：由胃肠动力药及钙通道阻滞剂而引起的运动或姿势性震颤，必要时可选用苯海索缓解震颤，但老年人使用容易引起尿潴留。药源性帕金森综合征的发生多与药物剂量有关，少数可能有易感性。绝大部分病人在停止服用药物后数周症状即会减轻，1～4个月可完全消失。但也有长达1年之久才恢复正常的，根据研究，临床上也有一小部分的患者（约10%）停药后症状持续，甚至进行性加重，可能需要药物干预。但尽量避免使用左旋多巴，其可能会使症状恶化，并诱发焦虑和幻觉等症状。最后提醒大家，尤其是老年人，平时用药切勿一成不变、盲目服药，警惕用药不当引起的震颤麻痹如手抖症状，应定期神经专科门诊复诊，适时调整药物治疗。
[1]樊会芳,李锐,董瑞雪,方建,陈文武.药源性帕金森综合征15例临床分析[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(53):46.
[2]帕金森病康复中国专家共识[J].中国康复理论与实践,2018:1
[3]师佳.氟桂利嗪所致药源性帕金森氏综合征的研究进展[J].中西医结合心血管病电子杂志,2016,4(35):16.
[4]李锦等.药物性帕金森综合征研究进展[J].医学信息旬刊,2010,23(10):90
[5]赵迎春等.药物引起的锥体外系不良反应[J].世界临床药物,2009,30(7):400-404
本文首发：医学界神经病学频道
