他汀类药物的短板，倒逼新药研发

人体中的胆固醇，约三分之一从食物中获取，剩下的三分之二由人体自身合成。

如今风头正茂的他汀类药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，其作用原理，是控制人体自身合成胆固醇的进程，可谓是打蛇打七寸，成为调脂治疗药物中的关键先生。

他汀类药物掐死了大部分的胆固醇来源，但仍旧有一部分胆固醇，通过一日三餐，经过肠道吸收，源源不断地送入人体。

此外，肝脏会将高密度脂蛋白运送回来的胆固醇，通过胆汁分泌排入肠道，这部分胆固醇也会被肠道再次吸收利用，形成“肝肠循环”，进一步推高血脂指标。

肠道对胆固醇的吸收能力，也是决定血脂高低的不可忽视因素。通过肠道吸收的胆固醇，绕过了他汀类药物的“监管”，成为他汀类药物的作用盲区。

如果能够把这部分的胆固醇来源也给堵住，岂不美哉？

理论上可行，开始行动。

用“笨方法”研究出来的“新药”，堵住了肠道吸收胆固醇的大门

依折麦布的研发过程，走的是经典的药物研发套路：①海选出某化合物——②对某化合物的化学结构进行分析，大量改造，搞出来一群化合物——③分别测试这群化合物的药理作用，再次筛选——重复②至③的过程，直至满意——④临床试验。

这个过程说起来简单，做起来却是相当的耗费时间与经费，同时风险极大，谁也不能保证 “直到满意”能够达到，即便是进入到临床试验阶段，能够顺利完成并上市的，其概率比从普通高中考上重点大学还要小。

依折麦布走的就是这样一条路，先是找到了一种具有抑制酰化辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT酶）的化合物，这个化合物连先导化合物都算不上，只能说有那么一点点可以利用的苗头，被称之为苗头化合物。

分析苗头化合物的化学结构，就像是面对着一块璞玉，小心翼翼地对化学结构进行加工。当然，这些改动都是有药物化学的理论支持。

在经历了艰辛、多轮改造后，一块璞玉有了进一步加工的价值，先导化合物出现了；再继续精雕细琢，终于脱胎换骨，成为一件精美的艺术品。

有意思的是，当初选中的的苗头化合物，是看中了其抑制ACAT酶的作用，但是研发到了终点，得到的依折麦布对ACAT酶作用活性并不优秀。看来，依折麦布的作用靶点并不是ACAT酶。具体是什么，当时还不清楚。

来不及管是怎么一回事了，先争取上市吧。2002年，依折麦布被批准上市。

后来搞明白了，依折麦布能够与小肠粘膜刷状缘上的一种转运蛋白：尼曼匹克C1型类似蛋白1（NPC1L1）相结合，并抑制NPC1L1的活性。而这种转运蛋白在胆固醇的吸收过程中，起到了关键作用。依折麦布就如此这般，阻断胆固醇的吸收过程，堵住了肠道吸收胆固醇的大门。

图片来源：郭宗儒.以经典药物化学方法研发的依折麦布.药学学报,

依折麦布可大大降低肠道吸收胆固醇的效率，打对折起步，能够降低50%以上的胆固醇吸收。

单用依折麦布，可降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇20%左右，同时也对高密度脂蛋白、甘油三酯的数值产生有益影响。

让依折麦布单打独斗，天花板很低，降脂效果并不算理想。

如果与他汀类药物合并使用会怎么样呢？

他汀类药物负责降低内源性的胆固醇，依折麦布负责外源性的胆固醇，一个主内一个主外，“夫妻同心其利断金”，由于依折麦布同他汀类药物的作用机理不同，二者合并使用，可以起到良好的协同作用。

尤其适合两类人群：

一，吃了他汀类药物有较严重不良反应的患者。

二，吃了他汀类药物之后，血脂仍旧不达标的患者。

相对于欧美人群，依折麦布对于中国人更具有治疗价值，主要原因亦有二：

一，在华人人群中，有相当一部分人从食物中吸收胆固醇的比例更高，因此更适合使用依折麦布，来控制肠道对胆固醇的吸收。

二，有统计认为，东亚人群对他汀类药物的敏感性更高，尤其是大剂量的他汀类药物，更容易产生不良反应，此时，就需要依折麦布来协助降脂治疗。

此外，对于高甘油三酯血症的患者，依折麦布与非诺贝特等贝特类药物合并使用，也可以起到协同增效的作用。

依折麦布在安全性方面表现不俗，能够与其他药物和平相处。性格温顺的同时，恪守原则不抢主角的光环，必须给依折麦布颁发一个“最佳配角奖”。

如果将调脂治疗比作是一场药物与胆固醇之间比赛，他汀类药物是当之无愧的大球星，冲锋在前所向披靡。但是谁也不能保证，他汀类药物就没有被破防的时候。

依折麦布，是一名踏实可靠的后卫。球场上的球员们齐心协力，才能确保与血脂战斗的胜利。

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