【人物与科研】四川大学夏莹研究员课题组：铑催化简单芳烃直接烯丙基化反应
导语
烯丙基芳香化合物广泛存在于天然产物和药用化合物中，具有多样反应性的烯丙基为多种官能团的获取提供了有效手段，因此开发高效的芳烃烯丙基化反应一直受到广泛的关注。而现有的芳烃烯丙基化反应往往受限于底物的特殊性以及需要预官能团化，简单芳烃选择性地直接烯丙基化仍然具有较大挑战。近日，四川大学夏莹研究员课题组发现具有较高亲电性的氟代烯丙基铑金属物种能在相对温和条件下实现简单芳烃的直接碳氢键烯丙基化反应。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202016258）。
夏莹研究员课题组简介
夏莹课题组成立于2019年10月，依托于四川大学华西生物治疗国家重点实验室和华西公共卫生学院/华西第四医院。研究方向为过渡金属催化的有机合成方法学以及在药物骨架分子合成中的应用，包括小环化合物的转化、不对称催化、小分子药物的设计与合成、生物检测等。课题组目前有博士后1名、博士研究生1名、硕士研究生4名、本科生1名、研究助理1名。
夏莹研究员简介
夏莹，四川大学华西生物治疗国家重点实验室和华西公共卫生学院/华西第四医院研究员、博士生导师，公共卫生与预防医学实验中心主任。2010年本科毕业于北京理工大学。2010年至2015年在北京大学王剑波教授、张艳教授课题组攻读博士学位。2015年至2019年先后在美国德州大学奥斯汀分校和芝加哥大学Guangbin Dong（董广彬）教授课题组从事博士后研究工作。2019年加入四川大学开展独立研究工作。
前沿科研成果
铑催化简单芳烃直接烯丙基化反应
烯丙基芳香化合物广泛存在于天然产物和药用化合物中，其合成方法一直受到广泛的关注。传统方法包括傅-克烯丙基化和芳基卤化物与烯丙基试剂的交叉偶联反应，为烯丙基芳香化合物的合成提供了可靠工具。然而，这些反应局限于富电子底物和较低的区域选择性，或者需要使用预官能团化的偶联试剂。近年来，导向基团促进过渡金属催化的芳烃邻位或间位碳氢键烯丙基化反应和过渡金属催化多氟芳烃的直接烯丙基化反应得到了充分的发展。这些方法能有效应用于含导向基的芳烃和多氟芳烃，而温和条件下简单芳烃的选择性直接烯丙基化仍具有挑战性。
另一方面，过渡金属催化的碳碳键活化能够产生活性较高的碳金属物种，因其易于发生多种转化一直受到人们的关注。得益于较高环张力的特性，环丙烷衍生物是碳碳键活化的理想底物。例如，傅尧课题组利用二氟环丙烷在钯催化下经过碳碳键活化和碳氟键活化得到烯丙基钯物种并与亲核试剂发生偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8231）。夏莹课题组发现，得益于氟是电负性最大的原子，二氟环丙烷在铑催化下产生的氟代烯丙基铑金属物种具有高度的亲电性，能在温和条件下实现简单芳烃的烯丙基化，底物范围包括富电子和缺电子的芳烃（图1）。
图1. 研究背景介绍
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者考察了不同的铑催化剂前体、配体、银盐和溶剂，发现银盐在此反应中仅作为食卤剂且未参与催化循环。经过条件筛选，反应在最优条件下以86%的产率和19/1的对位/邻位选择性得到对应产物。通过考察其底物适用范围，作者发现该反应具有良好的底物兼容性和较高的区域选择性，不仅能够兼容多种官能团化的芳基二氟环丙烷，也能有效地兼容烷基和苯乙烯基二氟环丙烷。作者通过芳香化合物的底物普适性研究发现，富电子芳香化合物如烷基苯类、苯甲醚类、苯酚类和苯胺衍生物反应活性较高，缺电子芳烃如卤代苯和二氟苯需要在较高温度下才能参与反应（图2）。
图2. 芳香化合物直接烯丙基化底物范围研究
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者通过进一步研究发现，该反应能应用于雌酮、L-酪氨酸和维生素E的结构修饰当中，都能得到较好的结果。在克级规模反应中，万分之五的铑催化剂用量就能得到86%的高产率和24/1的选择性，其中催化剂的催化循环数高达1700。得到的氟代烯丙基芳香化合物可以发生多种后续转化，得到多样化的含氟衍生物。该反应的动力学拆分也取得了初步结果，为手性二氟环丙烷衍生物的合成提供了新思路（图3）。
图3. 芳香化合物直接烯丙基化应用研究
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者结合实验结果提出了可能的反应机理。羰基氯化铑首先在配体和银盐的作用下生成阳离子铑物种，并进一步与二氟环丙烷发生氧化加成和β-氟消除生成高活性的氟代烯丙基铑金属物种，随后与芳烃发生亲电金属化得到芳基铑物种，最后经过还原消除得到对应产物，实现催化循环。
图4. 可能的反应机理
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
这一成果近期发表在德国应用化学上，作者为：Zhong-Tao Jiang, Jiangkun Huang, Yaxin Zeng, Fangdong Hu, and Ying Xia。上述研究工作得到了四川大学启动经费和国家自然科学基金委的资助。