超1万癌症患者数据揭示 PD-1抑制剂的疗效明显优于PD-L1抑制剂
目前，免疫检查点抑制剂（ICI）已经相继获批用于多种实体瘤。程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂及其配体（PD-L1）抑制剂虽然都是针对同一条信号通路“免疫刹车”发力，但有效性和安全性有一定的差异，并逐渐成为学术界关注的焦点。近期，中美学者发表在《JAMA Oncol》的一项系统评价和Meta分析，再次对PD-1抑制剂vs PD-L1抑制剂用于癌症患者的安全性和有效性展开比较。
ICI为癌症治疗带来了重大突破。虽然都是针对同一条信号通路“免疫刹车”，但PD-1抑制剂作用于免疫细胞上的“刹车片”，PD-L1抑制剂作用于“轮胎”。
PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的肿瘤适应症相似，在临床实践中医生可能面临选择困境。了解这两类药物的临床有效性和安全性是否一致，对于进行明智的临床治疗决策，非常有必要。
随着多项大型临床研究数据陆续公布，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂陆续显现出一定的差异。
中美学者发表在《JAMA Oncol》的该项系统评价和Meta分析，对不同类型肿瘤的随机临床试验中PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的有效性和安全性孰优孰劣，进行了评估。
系统检索了Pubmed、Cochrane CENTRAL和Embase中2000年1月1日~2019年3月1日的数据。此外，对所有主要会议记录中的摘要和研究简报也进行了评价。
筛选比较PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂与标准治疗用于癌症患者的所有随机临床试验。排除回顾性研究、单臂1/2期研究、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂与其他免疫治疗比较的试验。筛选PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗相关研究，并根据临床特征匹配镜像组。
3名调查者根据PRISMA（系统评价和Meta分析的首选报告项目）指南独立提取每项研究的数据。提取了试验名称、第一作者、发表年份、研究设计、国家临床试验标识号、设盲状态、研究分期、病理特征、患者数、患者年龄和性别分布、东部肿瘤协作组体力状态、治疗线数、研究药物、生物标志物状态、随访时间、不良事件发生率、总生存期和无进展生存期的风险比（HR）及95%置信区间等。随机效应模型用于数据分析。
主要结局和测量指标为，评价了不同类型癌症中，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂OS的差异。从每个镜像组中推导效应大小，然后使用随机效应模型对所有组的效应大小进行汇总。
该Meta分析纳入了19项随机临床试验，包括11379名患者。
总体来说，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂的总生存期（HR，0.75；95% CI，0.65~0.86；P＜0.001）和无进展生存期（0.73；0.56~0.96；P=0.02）更有优势。安全性无明显差异。
敏感性分析显示，这些分析中的总体估计表现出一致性。同一研究同时进行频率与贝叶斯方法，结果也一致。
综合分析表明，与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂的生存结局更佳，安全性相当。本结果或可为临床医生明智决策提供有用的信息。
对于PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂的生存结局差异，研究人员推测原因可能与PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的作用位置不同有关。
作用位置不同，导致PD-1抑制剂能完全松开免疫刹车，而PD-L1抑制剂却做不到这一点。PD-1抑制剂是与PD-1结合，PD-L1抑制剂是与PD-L1结合；前者完全阻断了PD-1与PD-L1以及PD-L2的结合；而后者只能阻断PD-1与PD-L1的结合，剩余有仍具有活性的PD-1和PD-L2，二者仍可能结合，从而削弱部分T细胞的免疫作用，可能是造成二者临床作用效果差异的原因之一。
PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂孰优孰劣，该研究结果虽然为临床医生的治疗决策初步提供了信息，但仍需头对头的RCT研究提供更确凿的证据。
（选题审校：谈志远 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
JAMA Oncol, 6 (3), 375-384 2019 Dec 26[Online ahead of print]
Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31876895