曲妥珠单抗耐药的晚期HER2+乳腺癌 帕博利珠单抗或可续命
在乳腺癌中，HER2阳性乳腺癌约占20%～30%的比例。曲妥珠单抗等HER2靶向药物的问世，拯救了无数HER2阳性乳腺癌患者的生命，不过，对曲妥珠单抗耐药的晚期HER2阳性乳腺癌患者，复发率和死亡率仍然居高不下。2019年3月，发表在《Lancet Oncol》的一项在5个国家11家医学中心进行的研究结果，为这些患者带来了新的生的希望。
HER2阳性乳腺癌细胞表面过量表达HER2蛋白，会刺激癌细胞生长和增殖，所以这类乳腺癌恶性程度更高、更易进展，也更容易复发和转移，被人们喻为“粉红丝带上的黑蝴蝶”。
随着曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1等抗HER2药物的问世，打破了HER2阳性患者预后差的僵局。大多数早期患者，总体生存率可观。但仍有少数患者复发，而且还有一部分患者一经发现已经为无法治愈的4期。因此，这些亚组患者，仍然需要进一步研究以改善总体生存率。
近几年来，免疫治疗的出现为癌症患者带来了新希望。2017年SABCS会议上报道的一项II期研究结果显示，在程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）阳性人群中，曲妥珠单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，疾病控制率可达25%。
HER2阳性乳腺癌常有大量T细胞浸润。因此，有研究人员假设，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药患者或可通过免疫机制介导获得更多获益。
发表在《Lancet Oncol》的这项在5个国家的11家医学中心进行的单臂、多中心、1b~2期试验，评估了将帕博利珠单抗（一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂）添加到曲妥珠单抗中，治疗曲妥珠单抗耐药的晚期HER2阳性乳腺癌的安全性和有效性。
参与者的入组标准为：18岁或以上的女性，组织学证实为晚期HER2阳性乳腺癌，既往曲妥珠单抗治疗期间疾病进展，东部肿瘤协作组体力状态评分为0或1。
福尔马林固定石蜡包埋的转移性肿瘤活检标本，用于评估PD-L1状态。
在1b期，研究人员纳入了PD-L1阳性肿瘤患者，治疗方案为3+3剂量爬坡静脉帕博利珠单抗（2mg/kg和10mg/kg，每3周一次）+静脉曲妥珠单抗6mg/kg。1b期研究的首要终点为剂量限制性毒性的发生率以及建议2期试验用药剂量。2015年8月28日修改了试验方案，规定帕博利珠单抗统一为平坦剂量200mg，每3周一次。
2期研究中，PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤患者被纳入到平行队列中，并接受了平坦剂量帕博利珠单抗+标准剂量曲妥珠单抗。2期研究的首要终点为PD-L1阳性患者客观应答的比例。
结果显示，2015年2月2日~2017年4月5日，1b期纳入了6名患者（3人接受帕博利珠单抗2mg/kg，3人接受了帕博利珠单抗10mg/kg）。2期试验纳入52例患者（40例为PD-L1阳性，12例为PD-L1阴性）。本分析的数据截止日期为2017年8月7日。
1b期研究期间，用药队列未发生剂量限制性毒性反应。2期研究中，PD-L1阳性肿瘤患者的中位随访期为13.6个月（IQR，11.6~18.4），PD-L1阴性肿瘤患者的中位随访期为为12.2个月（7.9~12.2）。
40例PD-L1阳性患者中，6例（15%）实现了客观应答。PD-L1阴性患者无客观应答者。
最常见的治疗相关不良事件为疲劳（12/58（21%））。29人（50%）发生3~5级不良事件，17人（29%）发生3~5级治疗相关不良事件，29人（50%）发生严重不良事件。最常发生的严重不良事件为呼吸困难（3人，5%）、肺炎（3人，5%）、心包积液（2人，3%）、上呼吸道感染（2人，3%）。2期研究期间，1例PD-L1阴性患者因Lambert-Eaton综合征而发生治疗相关死亡。
作者认为：在PD-L1阳性、曲妥珠单抗耐药的晚期HER2阳性乳腺癌患者中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗是安全的，并表现出活性和持久的临床获益。对该乳腺癌亚组患者进行进一步研究，应该重点关注PD-L1阳性人群，且预治疗较少的患者。
该研究显示，15%的PD-L1阳性患者客观应答，8%患者疾病稳定6个月以上，24%的PD-L1阳性患者获得疾病控制。疾病控制的平均持续时间为11.1个月。
这表明，在选择的特定患者中，不进行化疗达到疾病控制是可行的。但PD-L1阴性组没有客观应答。除了PD-L1的表达状态外，转移性病变中浸润的淋巴细胞水平也可能有助于哪些患者可以从这种联合治疗中受益。
对于晚期HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗无能为力时，或可尝试联合帕博利珠单抗赢取一线生机。
（选题审校：张琪 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
（专家点评：）
原文链接：Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):371-382.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30765258