肿瘤免疫治疗 百年自渡然后渡人
近一个世纪以来，晚期癌症患者有如身陷万丈迷津，遥亘千里，并无舟楫可渡。免疫治疗出现，则像一叶扁舟，将无数绝望的癌症患者，渡向了生命的彼岸。
然而，免疫治疗并非生而不凡，而是在坎坷中一路奔跑，在挫折里浴火涅槃，经过长达百年的自渡，才拥有了渡人的可能。
肿瘤免疫治疗的诞生，首先要铭记和感恩的是癌症免疫治疗领域的先驱威廉·科利。为了纪念科利的伟大贡献，1975年以其名字命名了免疫界最高奖项威廉·科利奖。
1890年夏天，刚踏出耶鲁大学和哈佛医学院的大门的科利，在纽约癌症医院（即现在的纪念斯隆·凯特琳癌症中心）独立执业，接诊了一位名叫达希尔的17岁女孩。达希尔在旅行中不小心弄伤了手臂，几周后，手臂不仅没自愈，反而开始肿胀且疼痛难忍。
科利检查后诊断，达希尔的手臂并非感染，而是患上了软组织肉瘤，且肿瘤已经侵袭到了骨骼。科利截掉了达希尔的右前臂，试图阻止癌症扩散，然而无力回天。几个月后，科利眼睁睁看着这个花季少女在痛苦中死去。达希尔的离世，让初出茅庐的科利深受触动，立志要寻找出能治愈肉瘤的新方法。
科利决定从15年的医院病例档案里寻找线索。没想到，还真有所发现。一位叫施泰因的德国人，颈部长了一个巨大的肿瘤，医生们看后都纷纷摇头，让他回家准备后事。谁知祸不单行，另一种疾病——丹毒也伺机袭来。此时抗生素尚未问世，施泰因只能听天由命。可是奇迹发生了——施泰因的肿瘤渐渐消失了。
科利看到这一特殊病例的时候，已经是7年之后。为了验证这位男子是否仍在存活，科利来到当时纽约市中德国人聚集地曼哈顿下东区，挨家挨户敲门寻找施泰因。我们可以脑补一下当面的画面，吃闭门羹被人骂是肯定是少不了的。可是上天不负有心人，他居然真的找到了，施泰因仍然健康存活。
通过查阅大量文献，科利还找到了另外47例类似病例。这让科利认识到，这一切并非全是偶然。科利脑洞大开：如果感染能令肿瘤消退，我们为何不故意制造感染来治疗癌症呢？
之后，科利开始尝试直接给癌症患者注射活的化脓链球菌！在这之后40年的行医生涯中，科利用类似的方法对超过1000名癌症患者进行了治疗，其中不乏有治愈者。
然而，这一方法到底是如何治好患者的呢，谁也说不清楚，注射细菌的剂量和次数，也是科利随用随调，效果并不确定，并且还治死了人。大家都认为科利的治疗方法更像是“祖传老偏方”。
随着放疗与化疗的发展，科利的疗法逐渐被人遗忘在角落里。1965年，美国癌症协会还把科利毒素官方盖章“未经证实的癌症治疗方法”。癌症与免疫系统的第一次交锋，就这样草草收场。
幸运的是，科利一双儿女Bradley和Helen，不仅双双继承了父亲的遗志，也继承了科利的不屈不挠的精神。在经历无数挫折之后的20世纪60年代末，Helen幸遇伯乐“现代肿瘤免疫学之父”Lloyd Old，即发明了卡介苗（BCG）的大科学家。有了Old这位大科学家的支持，癌症免疫学的发展逐渐步入正轨，越来越多的年轻学者也投身了这个领域，并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。用一句现在流行的话来说，他们改变了潮水的方向。
肿瘤免疫治疗之所以能够洗脱骗人罪名走出低潮，得益于基础领域的科学家几十年埋头耕耘，肿瘤免疫理论取得了重大突破。
1909年，Ehrlich首次提出免疫监视学说，认为免疫系统可以遏制肿瘤的发生，免疫功能异常是肿瘤发生的基本原因之一。
1959年，澳大利亚免疫学家Burnet和Thomas完善了“免疫监视”理论，即免疫体系中有识别和区分敌我的“侦查系统”，能够识别恶性肿瘤细胞并进而清除，从而抑制肿瘤的发生发展，为免疫疗法治疗癌症提供了重要理论依据。
尽管免疫疗法治疗癌症，似乎实践上和理论上都有了一丝光亮，然而，如何激活自身的免疫系统，特别是T细胞（可以理解为攻击细菌/癌细胞的“大炮”）来对抗癌症，成为科学家们关注的一个重要的方向。
1987年，法国的科学家团队发现了T细胞上有一个跨膜受体CTLA-4，但不知其具体有何作用。
美国学者艾利森教授一直致力于研究免疫系统（特别是T细胞）和癌症的相互作用，特别是在发生癌症情况下，癌细胞似乎通过一种“刹车”作用，抑制着T细胞发挥作用。1996年，艾利森在小鼠实验中首次发现，CTLA-4扮演的就是“刹车”的角色，抑制CTLA-4能够激活T细胞持续对癌症进行攻击，并开发出了CTLA-4抗体。
在随后的人体研究中，CTLA-4抗体表现出色，为黑色素瘤患者带去了希望。2011年3月25日，CTLA-4抗体制成的药物ipilimumab被FDA批准上市，用来治疗转移性黑色素瘤，这是免疫疗法的一次伟大的胜利。此时距离科利首次尝试肿瘤免疫治疗，已经是一百年多年以后。
尽管艾利森不是第一个提出用免疫疗法治疗癌症的人，但其率先将免疫疗法CTLA-4用于癌症治疗实践，也为后续免疫疗法用于治疗癌症带来了新启示。
而说到CTLA-4，就不得不提到另外一个“刹车”分子——PD-1。
1992年，日本京都大学免疫学家本庶佑教授发现了另外一个位于T细胞上的重要免疫抑制受体分子PD-1。不过，在当时的学术界并未引起太大波澜。
7年后，耶鲁大学著名的华人科学家陈列平教授，在肿瘤细胞表面发现了与PD-1相结合的配体分子PD-L1。
随后本庶佑教授又证实，PD-1与PD-L1结合，在免疫反应中负责“踩刹车”，科学界才对它们产生了兴趣，PD-1免疫疗法用于治疗癌症才成为了可能。
自此，针对PD-1/PD-L1途径（抗PD疗法）的癌症免疫疗法，进入了发展快车道。2013年，《科学》杂志将免疫疗法列为当年科学的十大突破之一，标志着癌症治疗方法的彻底转变。
2015年，近91岁高龄美国前总统卡特确诊晚期黑色素瘤，脑中的有4转移灶，在接受新药帕博利珠单抗治疗4个月后，脑内肿瘤消失。4个月达到无癌状态，可谓神奇！肿瘤免疫治疗自此家喻户晓。5年后的今天，卡特仍然存活，前几天还发表声明祝贺拜登当选美国总统。
2015年《新英格兰医学杂志》还报道了一位49岁的黑色素瘤患者，CTLA-4抗体联合PD-1抗体治疗3周后，转移瘤消失。这大大增强了科学家们通过免疫疗法战胜癌症的信心，也表明CTLA-4和PD-1通过协同作用，联合抗癌。
艾利森实验室2017年发表在《细胞》杂志的上的结果显示，CTLA-4抗体和PD-1抗体通过影响不同类型的T细胞，来发挥抗肿瘤的作用。
在免疫抑制通路相关研究取得累累硕果的同时，1989年，以色列威兹曼研究所的免疫学家Zelig Eshhar开发了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法——CAR-T细胞疗法。在实验室里，通过基因工程技术，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，专门识别体内肿瘤细胞，高效地杀灭肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法对特异性免疫识别肿瘤疗法给出了重要思路。在后续的临床研究中，CAR-T疗法在急性白血病的治疗上响应率惊人。2017年，CAR-T疗法被FDA批准上市。
百年浴火涅槃，以CTLA-4、PD-1通路为代表的免疫检查点抑制剂和CAR-T的成功，肿瘤免疫治疗迎来了自己的时代。
目前肿瘤免疫治疗虽仍不完美，但已经真真切切地给癌症病人带来了福利。以免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体为例，虽然也面临着耐药、超进展、副反应等问题的困扰，但免疫治疗一旦起效可以带来长期生存，给患者带来生的希望。
我们有理由相信，免疫治疗目前取得的成绩，只是开始，传奇必将继续！终有一天，日渐完美的肿瘤免疫治疗，会将每一位癌症患者渡向生命的彼岸。
（环球医学编辑：丁好奇）