【有机】Barry M. Trost课题组：利用钯催化区域选择性和对映选择性[3+2]环化反应实现[5,5]螺环化合物的合成
在有机合成中，α,β-不饱和酮或亚胺的亲核加成反应是一类高效的成键反应。由于在反应中可能会出现1,2-加成或1,4-加成两种可能性，因此深入挖掘这类反应选择性的调控因素尤为重要（Scheme 1a）。
现如今，为了迎合药物化学和材料化学飞速发展的需要，发展高原子经济性、高选择性的合成方法来实现一系列环状目标分子的合成尤为重要。环加成反应被认为是一种高步骤经济性地合成一系列复杂环状骨架的重要合成工具。在现有的1,3-偶极环加成反应中，两性离子中间体和不饱和受体在合成众多高价值的环状化合物中起到了重要的作用。然而，1,3-偶极环加成反应的发展受到了1,3-偶极子类型的限制；此外，由于1,3-偶极子的高活性，使得其不对称催化过程的实现受到了限制。
氮杂二烯1是一类结构独特的二烯烃类化合物，其在苯并呋喃骨架上连有一个亚胺基团和一个环外双键，可以作为1,3-偶极子参与1,3-偶极环加成反应。在过去几年中，氮杂二烯作为一类有效的四原子合成子实现了不对称迈克尔加成反应及其串联反应，构建了多种包含苯并呋喃骨架的杂环化合物。最近，美国斯坦福大学Barry M. Trost课题组（Scheme 1b, Top）和新加坡国立大学赵宇课题组（Scheme 1b, middle and bottom）分别利用氮杂二烯与1,3-偶极子，1,5-偶极子，1,6-偶极子实现了不对称[4+3]、[5+4]和[6+4]环加成反应。然而，利用钯催化高区域选择性和高对映选择性地实现氮杂二烯的螺环化反应至今还没有报道。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最近，Barry M. Trost课题组报道了一个新颖的[3+2]螺环化反应，高区域选择性和高对映选择性地合成了一系列[5,5]螺环化合物。值得注意的是，此反应的区域选择性可以通过对π-烯丙基钯中间体的改变来进行调控。相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.（2021, DOI: 10.1002/anie.202016439）上（Scheme 1c）。实现此反应过程主要面临的挑战有：1）由于氮杂二烯具有构建苯并呋喃环的强大驱动力，因此其更倾向于发生[4+n]环加成反应；2）反应中可能存在1,2-加成和1,4-加成两种可能性，使得反应的立体选择性和区域选择性具有不可预测性。实现此过程的关键就在于需要对两性离子中间体的精准调控来克服这些困难。
作者首先利用氮杂二烯1a与一系列连有吸电子基的烯基环丙烷（VCPs）衍生物2进行尝试（Scheme 2）。当使用2e作为1,3-偶极前体时，反应在Pd2(dba)3·CHCl3和手性BINAP的催化下以83%的产率和97%的ee值得到相应的螺环产物3e。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后作者对一系列手性配体以及溶剂进行筛选（Table 1）。当使用(R)-SEGPHOS为配体，甲苯为溶剂时，可以以87%的产率，99%的ee值（dr=7:1）得到螺环产物3e。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到最优反应条件之后，作者对底物适应性进行了探索（Scheme 3）。氮杂二烯1中芳环的不同位置带有不同电性取代基的底物都可以兼容此反应。一系列官能团，如硝基、卤素等都可以兼容此转化，这为后续的官能团化提供方便。值得注意的是，当底物中包含药物相关的杂环结构时也可以顺利实现此类转化。此外，各种不同取代的烯基环丙烷均可以很好地实现转化，以较高的产率和ee值得到相应的螺环产物3。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明此合成方法的实用性，作者将反应放大量至2.0 mmol规模并降低催化剂用量至1.0 mol%，仍然可以以基本不变的产率和 ee值得到产物5a（Scheme 5, left）。此外，作者对产物5a尝试了硼氢化氧化（Scheme 5a）、Wacker氧化（Scheme 5b）、氢化（Scheme 5c）等合成转化，进一步证明了此反应产物的实用性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应过渡态（Scheme 6）。首先Pd(0)物种与烯基环丙烷或烯基环氧化物配位并发生氧化加成，得到两性离子π-烯丙基钯中间体。当X为二取代碳原子时，π-烯丙基钯中间体优先与氮杂二烯经历1,4-加成，使得电荷离域最大化。随后由于中间体II中立体位阻的影响，使得C而非N优先进攻π-烯丙基物种，从而形成产物3。当X为氧原子的时候，π-烯丙基钯中间体中位阻较小的氧亲核试剂优先进攻氮杂二烯更缺电子的一侧，形成中间体II’，随后氮原子进攻环化得到产物5。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
斯坦福大学Barry M. Trost课题组发展了一种新颖的钯催化不对称[3+2]螺环化反应。此反应通过对π-烯丙基钯中间体进行精准调控，以独特的区域选择性和较高的对映选择性得到相应的[5,5]螺环产物，为药物中间体和其它功能分子的合成提供了新的途径。