下尿路专栏 | 用于前列腺癌治疗具有表面转化能力的介孔二氧化硅纳粒材料

在国外前列腺癌是男性第二常见肿瘤，随着国内筛查普及和预期寿命延长，正在成为泌尿外科最常见的肿瘤。它作为第五常见癌症相关的死亡原因，那些出现转移和/或去势抵抗的前列腺癌患者，雄激素剥夺疗法(ADT)是主要疗法之一，初期往往有效，但随着去势抵抗性进展，ADT治疗最终面临失效。如ADT无反应，化疗几乎是唯一的选择，如多西紫杉醇等可用来治疗高侵袭性癌细胞。然而化疗毒性大，容易出现勃起功能障碍、性欲、肥胖和骨质流失等不良后果。因此迫切需要替代药物和有效的给药途径来治疗前列腺癌和减少药物毒副作用。

通过相应载体，靶向释放以及利用肿瘤微环境中缺氧、酸性、组织间压升高等特点，此次下尿路的材料专栏将介绍一种主要针对前列腺癌微环境而研究的一种具有表面转化能力的介孔二氧化硅纳米粒子（Mesoporous Silica Nanoparticles，MSNs）生物材料。

材料原理

雷公藤内酯醇 (TPL) 是一种从多年生藤本类中草药中提取的二萜三环氧化物，抗肿瘤活性广泛，包括前列腺癌等实体瘤及急性髓系白血病等液态类肿瘤，但由于其溶解性差、生物利用度低和毒性严重，临床应用受限。在过去20年中已经开发了许多具有水溶性、更高功效和更低毒性的衍生物 (如PG490-88、LLDT-246、LLDT-288、LLDT-67、MRx102和明尼利特)。然而，大多数此类类似物在血清中被酶促效应回收为TPL，又变得具有毒性，且对肿瘤细胞无选择特异性。

介孔二氧化硅纳米粒子 (MSNs) 具有生物相容性良好、表面积和孔体积大，能提供高载药量、尺寸分布均匀、合成方便、孔径和孔结构可调等特性，能够很好的控制载药和释放动力学，易于进行表面修饰以实现可控和靶向药物递送，因此是一种优秀的药物递送候选物。

MSNs的药物释放

MSN可以高效包装雷公藤内酯醇化疗药物，作为药物的容器，其中2，3-二甲基马来酸酐接枝聚 (烯丙胺盐酸盐，PAH-DA) 作为外壳，带负电荷，可促进细胞摄取。在酸性肿瘤微环境下，多环芳烃-多巴胺壳对PH值敏感，可将MSN有效释放出来，以利于控制药物释放。正常生理条件下 (pH7.4) 材料的表面负电荷有利于延长体循环。在肿瘤部位积累后，弱酸性微环境 (pH6.5) 由于纳米颗粒-细胞膜相互作用的增强而触发电荷从负向正的转换，以增强细胞摄取。增强最终的细胞内给药，而较低的内/溶酶体酸碱度 (5.5) 加速多巴胺阴离子部分的减少，而完全恢复的多环芳烃阳离子本能将由于同种电荷的排斥作用而从MSN的核中排出释放。

有报道表明，在验证MSNs@PAH-DA（实验组）的杀死肿瘤的效果研究中，通过对照组为MSNs@PAH-SA（没有PH响应能力）的设置，发现具备良好的预期效果。

另外，有研究报道展示通过多西紫杉醇和抗前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 分子（抗FOLH1单克隆抗体，克隆C803N）在介孔二氧化硅纳米颗粒上共价结合，从而获得的新型药物递送系统。这种偶联物可在普通生理情况下的介质中保持稳定，并对LNCaP（一种过表达PSMA的特定细胞系）显示出高选择性。

结果表明其细胞内化增加了25%。此外，靶向系统的细胞毒活性相对于非靶向纳米颗粒增加了2倍，相对于裸药增加了2个数量级。相反，在PC3（一种非轴承PSMA细胞系）上没有观察到其靶向效应。这说明该治疗系统在治疗前列腺癌方面显示出强大的潜力，并且可以主要是通过前列腺内给药实现。

MSNs材料的展望与局限

包括针对前列腺癌的治疗研究，MSNs作为药物递送载体，目前以安全性、高载药量著称，具有很大的应用前景。从后续研发趋势看，MSNs还可以通过特殊结构对亲疏水药物的进行共包封，甚至对3种及以上的多种药物共包封，将多种化疗药物与多种抗瘤方法联合，开辟新途径。而研究可降解MSNs则增加了给药剂型的安全性，科学家们希望制备出同样易降解多要共包封的MSNs，进一步优化载体。

今后，相信随着对治疗要求不断提高，通过这样载体效应，药物在到达病灶部位前实现“零释放”，并且不被机体代谢掉，而在病灶部位实行定点释放。对于MSNs而言，似乎是最有希望的载体设计之一，但目前也存在一些局限，包括载药和药物递送过程中可能不等量的药物泄漏，纳米粒聚沉情况，最终造成给药剂量不准，达不到药物实验效果，并且途中释放的药物可能产生非靶的毒副作用等。