心力衰竭的过去、现在及未来
心力衰竭的过去、现在及未来
作者：杨杰孚 王华
文章来源：中华心血管病杂志,2017,45(8)
心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，发病率有不断增高的趋势，死亡率和再住院率居高不下，是21世纪主要的心血管疾病之一。中国对心衰的认识与描述可追述到2 000多年前《黄帝内经》中的有关记载，《素问·逆调论》曰：'人有逆气不得卧而喘……' 。发达国家资料显示，心衰患病率为1.5%～2.0%，70岁及以上人群≥10%。2000年流行病学调查显示，我国成人心衰患病率为0.9%。随着我国人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病呈上升趋势，医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，最终发展为心衰，使得我国心衰患病率持续升高。
在医学发展史中，人类在不断探寻心衰治疗之法，哈维(Harvey)描述了血液循环的概念，将心衰的症状与心脏联系在一起。1669年理查德(Richard Lower)首次在教科书中讨论了心衰。1696年静脉切开放血术在当时可能是仅有的心衰治疗方法。1785年威廉(William Withering)描述了洋地黄的强心作用，开创了心衰强心药物治疗的先河。
20世纪50年代后，噻嗪类利尿剂和襻利尿剂开始用于临床，通过消除液体潴留而改善心衰患者症状，迄今尚无其他药物可替代。60年代末应用血管扩张剂降低心脏前后负荷，短期应用可较好的改善血液动力学效应。70年代末正性变力性药(主要是β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂)应用于临床，但随后的随机对照临床试验发现正性变力性药和血管扩张剂可产生短期的血液动力学改善，但长期治疗不能改善预后。从20世纪50至80年代，心衰常规治疗是'强心、利尿、扩血管'，这些治疗措施在后续的研究中被证实虽然能够有效缓解症状，但既不能阻止病情发展也不能显著降低死亡率。
一、慢性心衰治疗的里程碑式进展
1.针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗开启心衰生物学治疗的新纪元：
基础和循证医学的快速发展使我们更深入地了解心衰发生发展的机制，并推动心衰治疗的变革及治疗理念更新。人们对于心衰病理生理机制认识从最初的'水钠潴留'模式，到'血液动力学异常'模式，再到'神经内分泌异常激活'模式。20世纪80年代后期证实神经内分泌系统激活导致心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素。1987年，应用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)治疗心衰的临床试验CONSENSUS，成功降低心衰患者总死亡率达27%，以后SOLVED、V-HeFY等临床试验进一步证实ACEI能够有效改善心衰患预后。
20世纪90年代中、后期的CIBISⅡ、MERIT-HF、COPERNICUS研究证实β受体阻滞剂使心衰患者死亡率降低34%～35%。此外，RALES试验(1999年)、EMPHASIS-HF(2011年)研究显示醛固酮受体拮抗剂可使心衰患者死亡率降低24%～30%。因此，从20世纪80年代末期到现在，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经的药物已成为心衰治疗的基石，通过神经内分泌抑制剂改变衰竭心肌的生物学性质，延缓甚至逆转心肌重构，从而改善患者预后。
2.从预防到治疗进行全面心衰防控：
心衰是慢性、自发进展性疾病，2001年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会根据心衰发生发展的过程，从心衰的高危因素进展成结构性心脏病，出现心衰症状，直至难治性终末期心衰，分成前心衰(A)、前临床心衰(B)、临床心衰(C)和难治性终末期心衰(D)4个阶段。由A至D阶段的治疗策略分别为：
(1)A阶段：主要针对心衰危险因素进行治疗，控制高血压、血脂、血糖、肥胖等，戒烟限酒，规律运动，避免心脏毒性药物；
(2)B阶段：主要是预防及改善心室重构、预防心衰的症状，继续A期的治疗建议，使用ACEI[不能耐受ACEI则选用血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor antagonists，ARB)]、β受体阻滞剂，有心脏性猝死高危的患者植入心脏复律除颤器(implantable cardiovertor defibrillator, ICD)；
(3)C阶段：有症状患者限钠，使用利尿剂、ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、地高辛、依伐布雷定、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)，有适应证者可以植入ICD及心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)；
(4)D阶段：在C期药物治疗基础上，限水，使用正性肌力药、静脉用药，预防静脉血栓形成和栓塞，应用机械辅助装置、心脏移植、超滤，给予姑息治疗、临终关怀等。
3.慢性心衰治疗再添新药：
2010年以来能够给心衰患者带来获益的新药主要是ARNI和心脏窦房结抑制剂。PARADIGM-HF试验中，8 442例射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者随机接受ARNI[Entresto，缬沙坦(valsartan)/sacubitril，LCZ696]和依那普利，LCZ696组主要终点事件(心血管死亡和因心衰住院)发生率为21.8%，显著低于依那普利组(26.5%)。因此，《2016年欧洲心脏病协会急性和慢性心衰诊治指南》推荐对有症状的HFrEF患者，在接受ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂后仍持续有症状，建议用ARNI代替ACEI。
《2017年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心衰协会心衰管理指南更新》对ARNI有更积极的推荐，对于HFrEF患者，推荐ACEI或ARB或ARNI(均为Ⅰ类推荐)，联合β受体阻滞剂(部分患者使用醛固酮拮抗剂)治疗，以降低心衰患者的发病率与死亡率。
对于纽约心脏学会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级Ⅱ或Ⅲ级的慢性HFrEF患者，如果能耐受ACEI或ARB，建议更换为ARNI以进一步降低心衰发病率及死亡率。但目前关于ARNI能否取代ACEI还需要更多的循证医学证据。
研究显示心率加快增加心衰患者死亡率，因此心脏窦房结抑制剂受到重视。伊伐布雷定通过选择性抑制窦房结If电流而减慢窦性心率。SHIFT研究显示，与标准治疗组比较，伊伐布雷定组使心血管死亡和心衰恶化住院的相对风险降低18%，患者左心室功能和生活质量均显著改善。
中国、欧洲、美国的心衰指南均推荐对于NYHAⅡ、Ⅲ级或慢性稳定性HFrEF[左心室射血分数(LVEF)<35%]患者，在已使用目前指南推荐的药物治疗，β受体阻滞剂已达到推荐剂量或最大耐受剂量，窦性心律，心率≥70次/min的患者，加用依伐布雷定可减慢心率，有助于降低心衰住院风险(Ⅱa)。由于β受体阻滞剂在降低心衰患者死亡率方面证据充分，其仍为HFrEF患者的主要治疗药物之一。在考虑应用伊伐布雷定之前，应先上调β受体阻滞剂达到靶剂量或最大耐受剂量。
利尿剂可有效缓解心衰患者的呼吸困难、消除液体潴留，改善心功能和运动耐量，合理恰当使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键和基础，首选襻利尿剂。近来血管加压素V2受体拮抗剂(托伐普坦)用于临床，对于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向的患者有较好的控制容量负荷的效果。对合并冠心病的HFrEF心衰患者，改善心肌能量代谢的药物曲美他嗪可改善NYHA心功能分级，提高运动时间，改善左心室功能。
我国各地应用中药治疗心衰已有一些研究和报道，中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究初步获得成功，一项以生物标记物为替代终点的多中心、随机、安慰剂对照研究表明在标准和优化抗心衰治疗基础上联合应用该中药，可显著降低慢性心衰患者N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平，改善生活质量和心功能。未来中药还需要开展以死亡率为主要终点的研究，以提供更加令人信服的证据。
4.心衰的非药物治疗也取得重要进展：
在药物治疗基础上选择合适的患者，CRT能进一步改善其心功能和生活质量，降低死亡率。随着循证医学的进展，欧美和中国的指南不断扩大CRT的适应证，但也进行了更严格的限定，要求QRS波宽度>130 ms，强调左束支传导阻滞图形。ICD可有效地降低心衰患者心脏性猝死的风险。但CRT/ICD在我国每百万人口植入率仍远低于西方发达国家。
心脏移植是终末期心衰的有效治疗手段，国际心肺移植协会统计数据显示，心脏移植后的中位生存期为10年，对于已经存活1年的患者，其中位生存期为14年。供体心脏不足是我国心脏移植手术广泛开展的最大障碍。从1969年左心室辅助装置首次应用于临床到2001年美国施行首例全人工心脏移植术(Abiovor人工心脏)，人们一直致力于心脏辅助装置的研制与应用。干细胞治疗和基因治疗使心脏的修复和再生成为可能，虽然仍面临床技术到伦理等诸多问题，已有的研究结果也不一致，但我们相信科学技术的进步能够使心衰患者重获'心'生。
二、探索改善急性心衰患者预后的防控手段仍然任重道远
急性心衰的诊疗进展有限，目前各国有关急性心衰的指南中，大部分治疗决策缺乏循证医学的证据，主要是依据专家推荐意见，重点放在了如何准确识别急性心衰和快速规范的诊疗流程上。急性心衰与急性冠状动脉综合征相似，应'及早治疗'(time-to-treatment)。所有急性呼吸困难和疑诊急性心衰患者均推荐检测血浆利钠肽水平，积极查找诱因，迅速识别威胁生命的临床情况或诱因(急性冠状动脉综合征、高血压急症、心律失常、急性机械并发症、急性肺栓塞)，并给予针对性治疗。
在急性心衰的早期阶段，应根据临床评估(是否存在肺瘀血和外周低灌注)决定早期药物的选择。大部分急性心衰患者在急诊时血压正常或升高，同时伴有瘀血的症状或体征，应尽早使用静脉利尿剂及血管扩张剂。低心排出量导致的症状性低血压或低灌注的患者相对较少，但这些患者预后极差，应尽早使用正性肌力药物。
VMAC、PROACTION研究以及国内的一项Ⅱ期临床研究表明，奈西立肽(重组人B型利钠肽)能改善急性失代偿心衰患者的血液动力学和临床症状，ASCEND-HF研究表明该药在急性心衰患者中应用安全，但不改善预后。同样钙增敏剂左西孟旦可改善心衰患者症状，但不能降低死亡率。
急性心衰患者合并心原性休克或呼吸衰竭时，需尽早提供循环支持和(或)通气支持。对高容量负荷且对利尿剂抵抗或者严重低钠血症(血钠<110 mmol/L)的患者可使用超滤治疗，符合急性血液透析指征患者应血液透析治疗。
主动脉内球囊反搏(IABP)是目前应用最广泛的左心室血液动力学辅助装置，但近来的IABP-SHOCKⅡ临床试验显示在行早期血管重建的合并心原性休克的急性心肌梗死患者中，IABP没能显著降低30 d死亡率。机械辅助装置可用于对常规治疗无效的危重心衰患者，用于短期辅助心功能，或作为心脏移植或心肺移植的过渡，如体外模式人工肺氧合器(ECMO)、心室辅助泵(如可置入式电动左心辅助泵IMPELLA)，但现阶段的经验及证据仍匮乏。
三、射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)
HFpEF最近几十年才逐渐被发现和重视，其占心衰患者的比例达50%，患病人群特征与HFrEF有诸多不同，并且患者之间存在很大的异质性，预后也并不优于HFrEF。对其病理生理机制和治疗的探索仍是目前心衰领域的研究热点之一。HFpEF的治疗主要是针对原发病，使用利尿剂及积极控制血压等措施。
《2016年欧洲心脏病协会急性和慢性心衰诊治指南》把LVEF介于40%～49%的心衰定义为射血分数处于中间范围的心衰(heart failure with midrange ejection fraction, HFmrEF)，其临床特征、病理生理特点和治疗策略尚不清楚。
四、心肌病诊治的进展
心肌病是导致心衰的重要病因之一，随着影像学和分子生物学技术的发展，某些罕见心肌病的诊断成为可能。分子生物学检查在心肌病，特别是肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)的诊断和治疗中占有重要地位。美国HCM诊治指南将基因检测作为明确HCM患者遗传学状态及最后诊断家族性HCM的Ⅰ类推荐。除了遗传学，心肌病的其他发病机制近年来也备受关注，如冠状动脉微循环和能量代谢障碍。
近来研究发现甲状腺素转运蛋白野生型心肌淀粉样变是老年HFpEF中常被低估的病因。一些特殊类型的心肌病，如心动过速性心肌病、应激性心肌病、心房心肌病等逐渐走入医生的视野。我国于2007年发表了《心肌病诊断和治疗建议》，目前我国临床心血管医师对心肌病的诊治存在较多的困惑，缺乏相应的指导性文献，中华医学会心血管病学分会心衰学组正在制订新的专家共识。
五、优化心衰患者的管理
现在及未来心衰的治疗已不仅仅局限于药物、器械、手术治疗，更强调对患者长期的多学科及综合管理。心衰的管理涉及院前、院中及出院后的多个环节，包括优化心衰治疗、合并症(如睡眠呼吸暂停综合征、贫血)的诊治、健康教育、精神心理支持、运动康复、社会支持、医院与社区心衰管理的'无缝'对接、临终关怀等。
对于稳定的心衰患者，运动康复作为一种行之有效的非药物干预手段已被指南推荐。此外，也应当重视心衰的预防，包括积极治疗各种引起心衰的心血管疾病及干预高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖和代谢综合征等危险因素。《2017年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心衰协会心衰管理指南更新》建议对心衰风险高的人群(心衰A期)使用利钠肽进行早期筛查，并进行早期干预可预防心衰发生，应将心衰高危高血压患者(A期心衰)的血压降至130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以下。
近30年的循证医学证实心衰已成为可预防和可治疗的疾病，多个国家和学会都针对心衰制定了诊疗指南，目的在于帮助医务人员在进行心衰诊治决策时基于最好的循证医学证据。中华医学会心血管病学分会联合中华心血管病杂志编辑委员会陆续发布、更新了5份心衰诊治指南或共识性文件，分别是2002年《慢性收缩性心力衰竭治疗建议》、2007年《慢性心力衰竭诊断治疗指南》、2010年《急性心力衰竭诊断和治疗指南》、2012年《右心衰竭诊断和治疗中国专家共识》、《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》，并进行了大力的推广，对我国医师进行心衰规范化治疗具有重要的指导作用。
六、未来的方向
虽然我国针对心衰的诊治和管理已进行了广泛的研究和积极的探索，并取得了一定的成绩，但仍然存在诸多问题：尚未构建符合我国国情的心衰分级防治体系及双向转诊模式；临床漏诊、误诊率比较高，部分心衰患者的病因不清楚，尤其是老年HFpEF的诊断及病因诊断误诊率较高；临床实际与指南要求差距较大，存在显著的地域差异和不同级别医院间的差异，改善预后的治疗药物(ACEI/ARB及β受体阻滞剂等)使用率有所提高，但与发达国家比仍然偏低，靶剂量达标率更低，β受体阻滞剂的达标率不到10%；心脏康复和长期随访实施困难；心衰患者比一般心血管患者看病难、住院更难；缺乏可供指南参考的高质量临床试验和数据。
欧美国家近年来进行了一系列心衰规范化管理模式的探索。多个国家已设立以国家、地区或医院为单位的慢性心衰登记制度，如美国心脏病学会推出了以指南为导向的心衰管理项目。项目的实施能促进医生遵循最新治疗指南施治，有效改善患者的症状和预后，减轻社会经济负担。近年来，虽然我国一些三级医院已开始建立心衰中心，但有必要建立我国统一、规范的心衰中心管理模式，从而更快提高我国心衰诊治和管理的整体水平。
2017年，中华医学会心血管病学分会心衰学组与中国心血管疾病健康联盟已启动了中国心衰规范化管理中心建设和认证项目，目的在于推广心衰的规范化诊治，给予心衰患者指南导向的心衰评估和管理(guideline-directed evaluation and management，GDEM)。
结合国内外最新心衰指南和心衰中心建立经验，心衰学组在心血管分会的指导下，制定了符合我国国情的《中国心衰规范化管理中心认证标准》，心衰中心将组建多学科管理团队，推行分级诊疗和双向转诊模式，实施以心衰指南为依据的规范化诊疗和患者长期随访管理。搭建集心衰中心注册及认证管理、医师培训、患者教育为一体的心衰管理公共平台，建立覆盖不同地区不同级别医院的心衰大数据库、质量管理监控体系和培训体系，并不断完善。开展多中心的随机对照临床研究和真实世界研究。认证的核心价值在于促进心衰中心医疗质量的持续性改进以及心衰患者的长期管理。
总之，近30多年来，虽然针对心衰的发生机制、病理生理及防治取得了显著成效，但心衰的整体预后仍较差，5年生存率与某些恶性肿瘤相当，即使是最新的PARADIGM研究，试验组2年死亡率仍高达20%。
如何进一步延缓甚至逆转心血管疾病引起的心肌重构，真正逆转心衰的不良预后？是否有1个或几个标记物联合应用可用于心衰的诊断、预后和治疗的全方位准确评估？HFpEF、急性心衰和难治性终末期心衰的出路究竟在哪里？如何能在先进技术惠及更广范围的患者同时兼顾医疗费用负担，实现疗效和卫生经济学效益的双赢？这些是我们当前及未来面临的挑战，希望能有更多突破性的方法和模式帮助我们解决上述问题，使现代医学在'心血管疾病最后的战场'上有更大的突波。
参考文献【略】
