研究菌群，可别忽略黏糊糊的它！

编者按

黏蛋白具有复杂的分子构成，广泛分布于人体的不同部位，包括肠道、胃、肺、眼睛、口腔等。近年来的研究发现，不同的黏蛋白发挥着不同的作用，并且与微生物之间具有复杂的互作关系。

今天，我们共同关注黏蛋白。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

黏液：无名英雄

说起黏液，我们最了解的可能是是从鼻子上滴下来的粘稠液体——一种因气道不适而产生的变色粘稠物。但实际上，黏液远不止这些。黏液覆盖在肠道、眼睛、口腔、鼻腔和耳朵的表面，发挥着一系列重要的生理作用——保湿、清洁、支持有益微生物的生长和抵御外来入侵者。

麻省理工学院的生物物理学家 Katharina Ribbeck 说：“我喜欢把黏液称为身体的无名英雄——它对我们的健康有着无可比拟的巨大影响。”

她和其他研究人员在 2018 年的 Annual Review of Cell and Developmental Biology 中阐述总结了黏液的多种作用。这些功能大部分来自于黏液中 5%的非水物质：各种盐类、脂类和蛋白质。其中，最重要的非水物质之一是黏蛋白，它们赋予黏液凝胶般的特性——长丝状多肽包裹着被称为聚糖的非共价结合的糖链。

科学家们已经发现黏蛋白保护和保持体表清洁的许多方法，并正在继续分析这些分子与微生物的复杂相互作用。下面，我们将介绍一些目前所了解到的情况。

各种各样的黏蛋白

根据功能所需，全身不同地方的黏膜覆盖层差异很大。例如，眼睛上覆盖着一层薄薄的粘性较低但足以保持水分的黏液膜。相比之下，结肠内部则分布着一层厚厚的可以阻止细菌潜入的粘性覆盖层。

这些物理特性的关键之处在于黏蛋白本身。黏蛋白是由排列在体腔和体表组织中的特殊细胞产生的，并且是我们身体制造的最大分子之一，它们主要有两种类型：分泌型黏蛋白（secreted mucins）——被分泌出来形成巨大的网状网络，以及结合型黏蛋白（tethered mucin）——仍然附着在细胞上。

黏蛋白的产生随着位置和环境的变化而变化。北卡罗莱纳大学医学院的生物物理学家 Brian Button 说：“黏蛋白具有细胞特异性。”

例如，保持呼吸道清洁的胶状黏液由分泌型黏蛋白 MUC5B 和 MUC5AC 组成。通常情况下，MUC5B 占主导地位。New England Journal of Medicine 杂志 2017 年发表的一项分析发现，MUC5B 的含量约是MUC5AC 的 10 倍。但在感染某些其他疾病期间，MUC5AC 的水平会急剧上升，产生一种黏着力和粘稠度更强的黏液，且很难从呼吸道中清除。

Button 说，产生更多的 MUC5AC 可能是有益的，因为粘稠的黏液可以防止细菌附着在身体细胞上并造成伤害。但在哮喘、囊性纤维化和慢性阻塞性肺病等情况下，MUC5AC 的过量分泌会导致呼吸道黏液的有害积聚。

在身体的其他部位，如胃，高水平的 MUC5AC 是正常情况，有助于保护黏膜免受酸性消化液的侵害。而在肠道中，另一种名为 MUC2 的黏蛋白是主要角色。在结肠中，MUC2 形成了两层黏液——一层是容纳细菌的松散外壁，一层是防止微生物渗透的密集内屏障。

“与呼吸道不同，在肠道中，你具有较多的黏蛋白真的不会有太多的问题，”瑞典哥德堡大学黏蛋白生物学家 Gunnar Hansson 说，“你宁愿产生过多也不愿产生过少的黏蛋白。”

图.黏蛋白主要有两种类型：一些附着在细胞膜上，另一些分泌到周围环境中。在这两种类型中，蛋白质的主干上布满了被称为聚糖的糖链，这些糖链与天门冬酰胺（N-Glycans）或与丝氨酸和苏氨酸（O-Glycans）相连。分泌的黏蛋白通过连接形成网络：共价二硫键可以使它们相连，富含半胱氨酸的区域之间可以形成可逆连接。带负电荷的聚糖之间的静电斥力使黏蛋白网络稳定。

以黏液为食的肠道菌群

如今，人们越来越认识到，生活在我们肠道中的数万亿微生物——肠道菌群——在健康和疾病中发挥着至关重要的作用。那它们生活在哪里呢？没错，就是在营养丰富的黏液层中。

事实上，我们现在已经很明确：许多共生细菌利用黏蛋白分子中的聚糖作为主要的能量来源。为了消化这些聚糖，许多微生物的基因组中携带了编码相关酶的基因，而这些酶可以分解和消化这些碳水化合物。

在消耗聚糖的同时，细菌会释放出短链脂肪酸（如丁酸盐）等代谢产物。肠道细胞会利用这些代谢物来产生更多的黏蛋白。

Hansson 说：“微生物利用这些能量来养活自己，但它们也在生产能量，并将这些能量送回给人体，从而使制造大量黏蛋白成为可能。它们从中受益，我们也从中受益。”

有意思的是，与我们肠道中的自然定植者不同，病原体往往缺乏利用黏蛋白上的聚糖所需的机制，因此它们发展出了其他方式来扩大它们的种群。

管理微生物的行为

黏蛋白的作用不仅仅是作为物理屏障和微生物的食物。科学家们发现装饰在这些分子表面的聚糖可以影响致病微生物的行为和生理机能，并降低其传染和造成伤害的能力。

例如，2012 年，在 Current Biology 杂志上发表的一项研究中，Ribbeck 和她的同事们在试管实验中发现，黏蛋白可以阻止铜绿假单胞菌（许多危险的医源性感染的原因）形成生物膜——一种难以根除的紧密微生物群落。随后，Ribbeck 的实验室还证明了，黏蛋白可以阻止其他病原体形成生物膜，包括变形链球菌——一种会导致蛀牙的细菌。

除了抑制外来入侵者之外，黏蛋白还有助于控制我们体内的常驻微生物。Ribbeck 的研究小组发现，这些分子可以抑制白色念珠菌（这种真菌通常会与健康菌群和平共处）向致病菌转变。它们通过抑制白色念珠菌形成丝状物，附着在其表面，以及其他会对该菌造成伤害的方式，来实现这一目的。

黏蛋白也可以作为诱饵来预防感染。2009 年，澳大利亚墨尔本大学的分子生物学家 Mike McGuckin 和他的同事们在 PLOS Pathogens 杂志上发表报告称，当幽门螺旋杆菌（一种可引起消化性溃疡和胃癌的细菌）试图与胃表面细胞结合时，黏蛋白可以代替它附着在病原体上。随后，黏蛋白从细胞膜上脱落，带着潜在的入侵者一起进入酸性的胃液中。

“很多细菌和病毒都能识别细胞表面的某些糖类，所以它们才知道自己要如何进入细胞中，” Button 解释道，“黏蛋白可以复制这些糖基化模式，有点像分子诱饵。”

但是一些致病菌能够利用黏蛋白来达到它们的目的。在另一项研究中，McGuckin 和他的同事们证明了空肠弯曲杆菌(一种在鸡体内无害，但可能导致人类食物中毒的微生物)能够识别人类黏蛋白，并利用它们的存在来增强与致病性有关的基因活动。

McGuckin 说：“有很多例子证明，一种细菌在一个物种中是非致病性的，但在另一个物种中可能是致病性的——这在很大程度上与黏蛋白有关，对于病毒来说也是如此。”

制造合成黏蛋白

科学家们希望有朝一日能合成用于研究和治疗的黏蛋白，并在开发用于生产这种黏蛋白的组织培养领域投入了大量精力。但是，丹佛科罗拉多大学的分子生物学家 Christopher Evans 说，在合成替代品成为临床现实之前，还需要更好地了解这类分子的结构和生物物理特性，他正在与同事们一起梳理其中的一些细节。

一旦完成，人工合成的黏蛋白就可以用于实验室研究，并最终应用于医疗保健行业，如控制危险的病原体、修复受损或有缺陷的黏液内层，以及通过开发能绕过粘膜屏障的覆盖层来改善药物的传递。

Ribbeck 认为还有更多的潜在用途：比如，合成黏蛋白可以替代动物饲料中的抗生素，或者管理微生物群落以帮助作物的生长。她说：“这些应用可能远远超出医疗保健范畴。”

原文链接：

https://knowablemagazine.org/article/living-world/2019/mucus-bodys-unsung-hero

作者｜Diana Kwon

编译｜竹夭

审校｜617

编辑｜三木