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黑色素瘤是最严重的一种皮肤癌，其特征是色素生成细胞不受控制地生长。在过去的几十年里，黑色素瘤的发病率一直呈上升趋势，到2020年，全球新确诊病例近32.5万例。
帕博利珠单抗（通用名：Pembrolizumab，商品名：Keytruda，俗称：K药）是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。帕博利珠单抗是全球适应症最多的免疫检查点抑制剂，如今已经获批了30个适应症。
近日，默克公司在黑色素瘤研究学会(SMR) 2021年大会上公布了其针对抗PD-1疗法KEYTRUDA(可瑞达)的最新研究数据。关键数据包括KEYNOTE-006试验（支持KEYTRUDA治疗晚期黑色素瘤适应症的关键试验）的7年探索性随访结果，以及KEYNOTE-716试验(正在评估KEYTRUDA作为辅助疗法用于IIB期或IIC期黑色素瘤切除患者的疗效)的最新研究结果。默克公司的高级副总裁兼全球临床开发主管Roy Baynes博士表示:“KEYTRUDA治疗晚期黑色素瘤的7年随访数据是黑色素瘤研究领域和患者的一个重要里程碑。就在十年前，转移性黑色素瘤患者的中位生存期还不到一年，只有10%的患者有望存活五年以上。我们非常荣幸能够在SMR 2021年大会上展示这些晚期疾病长期生存的最新数据，以及IIB期和IIC期黑色素瘤的最新发现。”KEYNOTE-006 ( NCT01866319)是一项开放标签、随机的3期研究，比较了KEYTRUDA与ipilimumab（伊匹单抗，易普利姆玛）在晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。在KEYNOTE-006试验结束后，参与者有资格过渡到KEYNOTE-587试验进行长期随访。对KEYNOTE-006试验的200例患者(158例患者接受KEYTRUDA治疗，52例患者接受ipilimumab治疗)进行了7年随访。该长期随访的结果显示，KEYTRUDA组的中位OS（总生存期）为32.7个月，ipilimumab组的中位OS为15.9个月。KEYTRUDA组和ipilimumab组的7年OS率分别为37.8%和25.3%。这项探索性分析的结果表明，无论BRAF状态、既往BRAFi治疗的情况如何，以及不良的预后特征(高LDH水平、较大的肿瘤体积或存在脑转移)，KEYTRUDA均可改善临床结果。KEYNOTE-716 (NCT03553836)是一项多中心、随机、双盲的3期临床试验，比较了KEYTRUDA与安慰剂在已切除的IIB期或IIC期黑色素瘤成人和儿童(12岁或以上)患者中的辅助治疗效果。该试验的主要终点是无复发生存期(RFS)。在该方案指定的第二次中期分析(IA2)中，与安慰剂相比，KEYTRUDA辅助治疗这些患者在RFS方面显示出持续的具有临床意义的改善，疾病复发或死亡风险降低了39%。KEYNOTE-716试验在第一次中期分析中达到了RFS的主要终点，因此在IA2中未进行统计学检测。在IA2中，KEYTRUDA组的复发或死亡率为14.8% (n=72/487)，而安慰剂组为23.5% (n=115/489)。在本次分析时，两组的中位RFS都未达到。安慰剂组远处复发的患者数量是KEYTRUDA组的两倍。KEYTRUDA 组和安慰剂组与治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率分别为82.8% (n=400/483)和63.4% (n=308/486)，而3-4级TRAEs发生率分别为17.0% (n=82/483)和4.3% (n=21/486)。在KEYTRUDA组和安慰剂组中，分别有10.1% (n=49/483)和1.2% (n=6/486)的患者出现了3-4级免疫介导的不良事件和输液反应。基于EORTC1325/KEYNOTE-054试验的研究结果，KEYTRUDA已成为辅助治疗III期黑色素瘤切除患者的重要治疗选择，并在90多个国家获得批准。另外，在全球范围内，KEYTRUDA也被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。除了治疗黑色素瘤，KEYTRUDA还有以下适应症：乳腺癌：1.联合化疗作为新辅助（术前）治疗用于高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，术后继续使用帕博利珠单抗进行单药治疗。2.联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。非小细胞肺癌：1.联合培美曲塞和铂类,一线治疗无EGFR和ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌。2.联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇,一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。3.单药治疗一线化疗/TKI靶向治疗失败的PD-L1表达水平≥1%的转移性非小细胞肺癌。4.单药一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR和ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌。头颈部鳞状细胞癌：1.联合铂类和氟尿嘧啶一线治疗转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌。2.单药一线治疗转移或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌,且PD-L1表达水平≥1%。3.含铂类化疗中或之后病情进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌。经典霍奇金淋巴瘤(cHL)：1.作为单药疗法，用于二线治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）成人患者。2.用于治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤的成人及儿童患者,或经过三线及其后治疗的复发患者。原发性纵隔大B细胞淋巴瘤：1.治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的成人和儿童患者,或者是经过2次或以上治疗后复发的患者。尿路上皮癌：1.治疗不适用顺铂化疗方案且PD-L1表达水平CPS≥10%,不适用任何含铂化疗的局部晚期或者转移性尿路上皮癌。2.治疗含铂化疗辅助或新辅助治疗期间或12个月内病情进展的局部晚期或者转移性尿路上皮癌。MSI-H实体瘤：1.治疗无法切除或转移微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷的成人和儿童患者:先前治疗后发生进展且没有令人满意的替代治疗选择的实体瘤;氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的大肠癌。胃癌：1.联合曲妥珠单抗（trastuzumab）及含氟嘧啶和铂类药物化疗，一线治疗局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。2.治疗表达PD-L1表达水平≥1%,且在2线或多线化疗(含铂和氟尿嘧啶)或者HER2靶向治疗后进展复发性局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌。食道癌：1.联合化疗（铂+氟嘧啶），用于治疗不适合手术切除或根治性放疗的转移性或局部晚期食管癌或胃食管癌患者。治疗食管癌方面，Keytruda的推荐剂量为每3周200mg或每6周400mg。2.治疗表达PD-L1表达水平≥10%,且在一线或多线系统治疗后进展复发性食管局部晚期或转移性鳞状细胞癌食道癌。宫颈癌：1.治疗表达PD-L1表达水平≥1%,且在化疗中或之后病情进展复发或转移性宫颈癌。肝癌：1.用于以前曾用索拉菲尼治疗过的肝细胞癌患者的治疗。默克尔细胞癌：1.用于治疗复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌的成人和儿童患者。肾癌：1.与阿西替尼联用,用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗(该适应症属加速获批,持续批准仍需验证试验证实)。子宫内膜癌：1.与口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）联合用药方案，用于治疗既往在任何情况下接受系统治疗后疾病进展、不适合根治性手术或放疗、经检测证实不是微卫星高不稳定性（MSI-H）或不是错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。2.联合乐伐替尼治疗先前系统治疗耐药和不适用根治手术或者放疗的非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌。TMB-H实体瘤：1.作为单药疗法，用于治疗先前治疗后病情进展、无令人满意的替代治疗选择、不可切除性或转移性高肿瘤突变负担（TMB-H）的实体瘤儿童和成人患者。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）：1.用于某些高危非肌层浸润性膀胱癌患者的治疗，具体为：作为一种单药疗法，用于治疗不符合或选择不进行膀胱切除术（切除膀胱）的卡介苗（BCG）无应答、高风险、伴原位癌（CIS）、伴或不伴乳头状肿瘤的NMIBC患者。参考资料:
https://www.merck.com/news/new-research-for-keytruda-pembrolizumab-at-society-for-melanoma-research-smr-2021-congress-reinforces-mercks-commitment-to-patients-with-melanoma-across-stages-of-disease/
