新冠肺炎的防治，自身免疫力很重要，来看看益生菌的抗病毒免疫调节作用

近日，武汉市金银潭医院院长张定宇在湖北省新冠肺炎疫情防控新闻发布会上介绍，新型冠状肺炎实际是一种自限性疾病，绝大多数患者通过对症治疗和免疫调节治疗均可以治愈。

什么是自限性疾病呢？自限性疾病是指疾病在发展到一定程度后能自动停止并逐渐恢复，只需要对症治疗或不治疗，靠自身免疫就可痊愈的疾病。比如，普通感冒就是最常见的一种自限性疾病，感冒后的发烧、头痛等症状就是人体免疫系统与病毒作斗争的体现。所以，大多数人在感冒后不经过任何治疗，大概一周左右也能痊愈。当然，这与一个人自身的免疫力有很大关系，对于某些免疫功能低下的人来说，普通感冒也可能要命，所以也绝不能掉以轻心。

我们看到新闻报道，很多轻症新冠肺炎患者在自我隔离过程中，通过增强自身免疫力达到了自愈。在全民抗疫的当下，提高自身的免疫力总是没错的。益生菌我们经常听到的一个功能就是提高免疫力，那今天我们就来一起看看益生菌的抗病毒免疫调节作用。

因为目前大多数关于益生菌抗呼吸道病毒的研究都集中在流感病毒，所以我们主要以流感病毒为例来加以说明。

流感病毒与呼吸道免疫反应

保护宿主不受流感病毒感染的第一道屏障是呼吸道上皮，它具有识别病毒攻击的能力。当流感病毒成功克服由黏液和纤毛组成的呼吸道屏障后，它会附着并内吞进入呼吸道上皮细胞开始复制。

在病毒攻击过程中，一些病原相关的分子模式被暴露出来，并被呼吸道细胞中表达的模式识别受体所识别。这种相互作用导致一些信号通路的激活，诱导干扰素以及炎症性细胞因子的产生。

I型干扰素，尤其是IFN-β，是在流感病毒感染的早期阶段产生和释放的，是在呼吸道中形成抗病毒状态的关键。人类支气管上皮细胞会释放预先形成的IFN-β以应对病毒感染，诱导保护性作用。受感染细胞所产生的干扰素会激活其受体，增加成百上千个抗病毒复制的基因的表达。

流感病毒感染过程中产生的促炎细胞因子和趋化因子对呼吸道抗病毒先天免疫反应的产生也很重要。

促炎细胞因子和趋化因子负责激活固有免疫细胞，比如先天淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和树突状细胞，同时负责吸引中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞至呼吸道。流感病毒感染的呼吸道细胞表面会表达血凝素被自然杀伤细胞所识别，进而介导受感染细胞的裂解。流感病毒感染期间激活的巨噬细胞会产生干扰素和一些细胞因子，放大炎症反应。此外，巨噬细胞通过清除感染细胞和病毒来限制病毒的传播。在对流感病毒产生呼吸道先天免疫反应的过程中产生的促炎细胞因子也影响着适应性免疫反应，其中包括病毒特异性的抗体的产生以及特定T细胞反应的诱导。

流感病毒感染以后，呼吸道抗体反应被激活。上呼吸道主要导致IgA反应，而肺部深处接触到病毒会诱导病毒特异性的IgG的产生增加。

当呼吸道暴露于流感病毒后，会有一个抗原被树突状细胞摄取和处理，CD4+辅助T细胞被激活，产生产IgA的浆细胞，这些浆细胞构成呼吸道固有层。分泌性IgA具有非炎症性保护功能，因为这些抗体可以与病毒结合，而不会激活补体或刺激先天免疫细胞释放炎症因子。IgA通过诱导病毒凝集和掩盖病毒的粘附性抗原表位来阻止流感病毒粘着到呼吸道上皮表面。

在肺深部，当流感病毒到达肺泡间隙时，分泌抗体的浆细胞发生分化和扩张，并参与IgG的产生。流感病毒感染肺部也会通过刺激IFN-γ的产生激活细胞适应性免疫反应，有效地激活CD8+细胞毒性T细胞和巨噬细胞，将病毒和受感染的细胞从肺部清除。因此，在大多数流感感染的情况下，适应性免疫反应最终通过病毒特异性抗体和CD4+、CD8+ T细胞的活性清除肺部的流感病毒。

益生菌的抗病毒免疫调节作用

益生菌对体液免疫反应的影响

体液免疫是抗体介导的免疫反应，机体受到抗原刺激后，B细胞增殖分化为浆细胞，由浆细胞合成抗体并释放到体液中，对相应的抗原产生免疫反应。病毒的体液免疫反应是针对病毒产生相应的特异性抗体。益生菌能够调节抗流感病毒的抗体的产生，从而增强体液免疫反应。

• 口服短双歧杆菌YIT4064可以提高流感病毒感染的小鼠血清中抗流感病毒的IgG抗体的产生，同时降低病毒滴度、提高存活率、降低了流感感染相关症状的严重程度。

• 口服戊糖乳杆菌b240能够提高流感病毒感染小鼠的呼吸道IgA和IgG特异性抗体的水平，同时显著降低病毒滴度。

• 口服短乳杆菌KB290能够提高小鼠流感病毒特异性的IgA的水平，同时缓解流感病毒感染后的临床症状。

• 补充植物乳杆菌AYA对派尔淋巴集结产生影响，诱导抗原呈递细胞的激活，增加IL-6的产生。这些变化促进IgA+ B细胞向浆细胞的分化，促进肠道和呼吸道黏膜IgA的产生。

益生菌对细胞免疫反应的影响

细胞免疫是细胞介导的免疫，既包括T细胞介导的免疫应答，也包括原始的吞噬作用以及自然杀伤细胞介导的细胞毒性作用。

• 口服干酪乳杆菌代田株通过增加系统性和呼吸道自然杀伤细胞活性以及提高呼吸道淋巴细胞IFN-γ和TNF-α的产生改善小鼠流感病毒感染后的结果，病毒滴度显著降低。

• 加氏乳杆菌TMC0356、鼠李糖乳杆菌GG和植物乳杆菌06CC2也可以调节小鼠自然杀伤细胞活性和提高Th1免疫反应，降低病毒滴度和减轻肺部病理学损伤。

• 长双歧杆菌MM-2可以增加小鼠呼吸道自然杀伤细胞活性活性和IFN-γ的产生，从而改善流感病毒感染后的临床症状，降低死亡率。

• 经鼻腔补充益生菌也可以提高流感病毒感染后的细胞免疫反应。经鼻腔补充干酪乳杆菌代田株可以增加纵隔淋巴结和肺部的IL-12、IFN-γ和TNF-α的水平，呼吸道细胞免疫的这种改善可以对流感病毒感染后的临床结果产生有益影响。同样，经鼻腔补充戊糖乳杆菌S-PT84和鼠李糖乳杆菌GG也有同样的效果。

• 在流感病毒感染前7天，每天舌下含服鼠李糖乳杆菌可以提高小鼠肺部IgA特异性抗体和IL-12的水平，降低TNF-α和IL-6的水平，增加脾脏中自然杀伤细胞的活性，从而提高存活率和降低肺损伤评分。

益生菌对呼吸道先天性抗病毒免疫反应的影响

• 口服植物乳杆菌L-137可以通过增加小鼠I型干扰素的产生来提高对流感病毒感染的抵御能力。益生菌诱导的IFN-β的产生增加与流感病毒感染后肺部病毒载量的降低和存活率的提高有关。

• 加氏乳杆菌SBT2055可以提高流感病毒感染小鼠的存活率，降低肺部病毒滴度，这些小鼠肺部的抗病毒基因表达增强，流感病毒诱发的炎症反应被不同程度地调节，从而导致较低的炎症损伤。

益生菌对流感病毒诱发的炎症反应具有有益的调节作用。流感病毒感染后的病毒复制以及炎症反应的失控（促炎细胞因子的分泌过多）会导致肺损伤。为了抵御流感病毒感染，机体必须产生足够的炎症因子，同时适当地调节抗炎细胞因子，以防止肺组织的损伤。因此，细胞因子的适当平衡是决定流感病毒感染结果的关键因素。

• 在流感病毒感染早期，口服或经鼻腔补充鼠李糖乳杆菌CRL1505会提高呼吸道促炎症细胞因子和炎症性浸润细胞的水平，随后，这些细胞因子和浸润细胞开始减少，而在不经处理的对照组小鼠中继续增加。益生菌处理的小鼠在感染后期炎性细胞因子和细胞的减少可以减轻肺损伤的严重程度。

• 口服粪肠球菌KH2可以帮助小鼠抵御流感病毒感染，死亡率和肺部病毒滴度降低。流感病毒感染会增加呼吸道中促炎细胞因子的水平，包括IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-17和MCP-1，但是粪肠球菌会显著降低这些促炎因子的浓度，特别是MCP-1。MCP-1调节的单核细胞迁移与包括病毒感染在内的多种呼吸道炎症性疾病有关。

益生菌对人体流感病毒感染的影响

越来越多的人体研究检查了益生菌对流感病毒感染的发生率和严重程度的影响，其中大多数研究评估了它们对流感病毒疫苗接种的潜在辅助作用。以下是部分结果：

• 口服发酵乳杆菌CECT5716可以增强流感疫苗的效果，疫苗接种后5个月内，流感样疾病的发生率较低。同时，自然杀伤细胞比例增加，Th1细胞因子的诱导产生较高，特异性辅助T细胞和细胞毒性T淋巴细胞增多，抗原特异性IgA增加。

• 补充干酪乳杆菌DN-114001发酵乳可以改善老年人对流感疫苗的抗体反应，接种疫苗后流感病毒特异性的抗体滴度增加。

• 鼠李糖乳杆菌GG可以作为健康成年人接种流感病毒减毒活疫苗的免疫佐剂，接种疫苗28天后保护性效价更高。

• 每日摄入植物乳杆菌L-137可以增加健康人体内I型干扰素的产生。

• 乳双歧杆菌BB-12w和副干酪乳杆菌431w对抗流感病毒疫苗具有辅助作用，可以提高唾液中疫苗特异性分泌型IgA的水平，显著增加血浆中疫苗特异性IgG、IgG1和IgG3的水平。

• 口服戊糖乳杆菌b240可以显著降低老年人普通感冒的发生率。

• 副干酪乳杆菌MoLac-1可以增加老年人接种流感疫苗的效果，血凝抑制效价和抗体滴度增加。

总结

流感是一种高度传染性的病毒感染，对全球健康具有重大影响，尤其在免疫功能低下的人群中，其发病率和死亡率很高。如今流行新冠病毒也是如此，对于有基础疾病的免疫功能低下的人群影响较大。此外，由于病毒具有很高的变异能力，因此获得性免疫往往不能有效地限制感染，必须不断重新设计疫苗以实现保护。提高机体先天性免疫能力对于预防病毒感染以及降低感染发病率和严重程度具有重要意义。

以上研究均表明，益生菌能够调节呼吸道免疫，促进病毒的清除，降低流感病毒感染的发生率，减轻由病毒感染引起的呼吸道感染的严重程度。日常适当补充益生菌有助于提高呼吸道防御能力，特别是在高危人群中和在呼吸道感染高发期间。

首先，益生菌可以通过提高I型干扰素的水平，增加抗原呈递细胞、自然杀伤细菌、T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞的数量和活性以及增加病毒特异性抗体的水平，来增加呼吸道的抗病毒免疫状态。

其次，益生菌可以通过诱导促炎细胞因子和免疫调节细胞因子的水平和动力学的变化，有效地调节流感病毒感染导致的呼吸道炎症反应，从而帮助清除病毒，又将炎症性肺组织损伤降到最低。

益生菌主要影响先天免疫反应，通过这种方式调节感染早期抗病毒炎症反应以及随后的细胞和体液免疫反应。益生菌最大的优势在于，它对免疫调节作用是双向的，既可以提高机体抗病毒的免疫，但是又可以降低病毒感染导致的炎症，这样相当于是一方面尽快把病毒清除出去，另外一方面降低炎症不至于对机体组织造成损伤。

益生菌对人类呼吸健康和抵御病毒感染具有很大的潜力。这些发现有助于提出新的预防病毒感染的方法，通过开发功能性食品、益生菌制剂或疫苗佐剂来控制病毒感染。益生菌可以作为一种预防和治疗病毒感染的重要辅助手段，在新冠肺炎疫情流行的当下，每天一杯酸奶，适当补充益生菌，对于提高免疫力，降低病毒感染风险是具有一定意义的。